Inhibition de première intention de l'EGFR-1 Tyrosine Kinase chez les patients atteints de NSCLC avec le gène EGFR mutant

Les patients atteints de NSCLC de stade IV et certains patients atteints d'une maladie locorégionale avancée (stade III) sont en général incurables et ont une faible probabilité de survie à long terme.

Le traitement systémique actuel chez les bons patients PS (PS 0-1) consiste en un doublet de cisplatine (par ex. cisplatine plus un second médicament : vinorelbine, gemcitabine, paclitaxel, docetaxel). La médiane et la survie à un an obtenues avec ce traitement varient entre 8-10 mois et 25-35 % respectivement (1,2). La survie sans progression est une médiane de 5 mois ou moins dans les études randomisées (3). Les taux de réponse obtenus sont inférieurs à 25 % dans la maladie métastatique et jusqu'à 75 % dans la maladie locorégionale avancée.

Les inhibiteurs des récepteurs tyrosine kinases (RTKI) sont des médicaments actifs chez les patients atteints de NSCLC prétraités avec une chimiothérapie contenant du cisplatine et/ou du docétaxel (2,4). Récemment, il a été démontré que l'erlotinib, inhibiteur de l'EGFR1 kinase, ajouté aux meilleurs soins de support (BSC) prolongeait la survie par rapport aux BSC seuls chez les patients atteints de NSCLC avancé en échec de chimiothérapie de 1ère ou 2ème ligne (5).

Un petit nombre de rapports préliminaires ont indiqué que le taux de réponse objective avec ces RTKI comme traitement de première ligne chez certaines populations de patients atteints de NSCLC avancé pourrait être d'environ 20 % (6). La réponse objective (principalement partielle) dans les études de phase II avec pré -les patients traités varient de 10 à 15 % selon le niveau de prétraitement, mais le contrôle de la maladie (maladie stable) et l'amélioration des symptômes sans réponse objective démontrée peuvent atteindre 40 à 50 % (2, 4). L'ajout de RTKI ou de placebo aux doublets standards actuels (par ex. cisplatine, gemcitabine ou taxol/carboplatine) n'a pas montré d'impact sur le taux de réponse, le délai jusqu'à l'échec du traitement ou la survie dans les grands essais randomisés de phase III chez des patients atteints de CPNPC avancé non sélectionnés pour l'expression de l'EGFR (7,8).

Récemment, des mutations dans le domaine kinase EGFR intracellulaire qui augmentent la sensibilité du récepteur aux RTKI ont été découvertes (9, 10). Ces études suggèrent que la réponse/résistance au traitement pourrait être fortement corrélée à la présence/absence de telles mutations. On ne sait pas actuellement si les patients qui parviennent à une maladie stable sous traitement RTKI présentent des mutations des récepteurs, de quelle nature ces mutations pourraient être ou quelles autres voies biologiques modulent la réactivité/résistance.

Des mutations ont été observées dans environ 10 % ou moins des tumeurs examinées. La plupart des mutations dans le domaine EGFR kinase ont été trouvées dans l'adénocarcinome de non-fumeurs ou de fumeurs minimaux.

Des données récentes ont établi qu'une mutation de l'EGFR peut être trouvée dans 30 % des adénocarcinomes du poumon si les antécédents de tabagisme sont au maximum de 15 ans. La probabilité de trouver une mutation est d'environ 50 % chez les non-fumeurs atteints d'un adénocarcinome (11).

Contrairement au taux de réponse objective plutôt faible, le taux de bénéfice clinique du traitement par RTKI est d'environ 40 % dans une population générale de cancers du poumon non de petite taille (9,10), plus que ce que peut expliquer l'analyse mutationnelle. L'amplification du gène EGFR pourrait être un autre déterminant de la sensibilité, mais les facteurs biologiques conduisant à la stabilisation de la maladie chez certains patients présentant un EGFR non activé sont actuellement inconnus.

Plusieurs anticorps monoclonaux humanisés (huMoAb) capables d'inhiber le récepteur EGFR-1 ont également été développés. Parmi ceux-ci, le cétuximab (Erbitux®) a été le plus largement développé, en particulier dans le cancer de la tête et du cou (12) et le cancer colorectal (13,14), mais d'autres anticorps entièrement humanisés (huMoAb) (ABX-EGF, EMD 72000) sont en cours de développement .

Le cétuximab a été évalué dans le CBNPC, en particulier en association avec une chimiothérapie de première et de deuxième intention (15), mais aucune donnée n'est actuellement disponible concernant l'activité d'un seul agent.

Les deux types de médicaments actuellement disponibles ciblant l'EGFR-1, les RTKI tels que le gefitinib et l'erlotinib et les huMoAb tels que le cetuximab et l'ABX-EGF, sont généralement bien tolérés et dépourvus de toxicité significative de grade 3-4.

Bien qu'il y ait de fortes indications que les réponses majeures obtenues avec les RTKI pourraient être fortement corrélées avec la présence de mutations du domaine de la tyrosine kinase en plus du mécanisme d'action connu de ces médicaments (16,17), cela n'est pas encore si clair pour le moment. des anticorps monoclonaux dirigés contre le domaine extracellulaire du récepteur.

Certaines données récentes suggèrent que l'amplification du gène EGFR pourrait également être corrélée à la réponse au TKI (18).

Les patients atteints de NSCLC de stade IV et de certains stades III avancés sont actuellement incurables et la chimiothérapie de première intention n'a eu qu'un effet palliatif et prolongeant la vie au prix d'une toxicité variable.

D'autre part, le taux de réponse au TKI chez les patients atteints d'un NSCLC porteur d'un récepteur mutant est probablement élevé, comme on peut le déduire de la comparaison de la prévalence de telles mutations et du taux de réponse à ces agents dans une population non sélectionnée (16).

Il semble donc raisonnable d'explorer en première ligne le potentiel d'une thérapie ciblée par l'EGFR-1, car ces médicaments ont un profil de toxicité très favorable et pourraient induire une palliation prolongée.

Il n'existe actuellement aucune donnée suggérant que le report de la chimiothérapie dans cette population de patients dans des conditions bien contrôlées et pendant une période de temps limitée (suffisante pour évaluer l'efficacité de nouveaux traitements de première intention) pourrait affecter l'efficacité de la chimiothérapie ultérieure. Il n'y a pas non plus de données suggérant que l'administration préalable de médicaments ciblés sur l'EGFR-1 induira une résistance à une chimiothérapie ultérieure. Les mécanismes d'action respectifs distincts de ces médicaments et de la chimiothérapie ne suggèrent pas non plus que cela soit probable.

Dans d'autres maladies telles que le cancer de la prostate et le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs, la disponibilité de traitements hormonaux permet un contrôle prolongé et parfois à long terme de la maladie avec un inconfort limité. Il est possible qu'un scénario similaire puisse être obtenu avec un traitement anti-EGFR dans le NSCLC porteur d'un EGFR mutant.

Par conséquent, il semble justifié d'étendre l'expérience antérieure de phase II de deuxième ligne avec des stratégies anti-EGFR aux patients atteints d'un CBNPC incurable de stade III-IV sans traitement préalable et d'un EGFR mutant. Le consentement éclairé envers ces patients avant l'entrée dans l'étude indiquera clairement que jusqu'à présent, la norme de soins de première ligne a été la chimiothérapie, ce qui conduit à un petit bénéfice de survie globale par rapport au traitement de soutien seul et que la participation à l'étude en cours retarder ce traitement dans un cadre étroitement contrôlé.

Dans l'essai en cours, l'erlotinib RTKI sera utilisé. Une expérience antérieure avec ce médicament a été obtenue dans des études de phase II et III. Dans le cadre de la phase II, dans une population prétraitée non sélectionnée, un taux de réponse de 12,3 % et une survie médiane de 8,4 mois ont pu être obtenus (19). Dans les études de phase III contrôlées contre placebo, l'association de l'erlotinib à une chimiothérapie concomitante n'apporte pas d'avantage en termes de survie (gemcitabine et cisplatine dans TALENT (20) et paclitaxel et carboplatine dans TRIBUTE (21). Plusieurs hypothèses peuvent expliquer ces résultats : absence de sélection des patients ; antagonisme entre les agents cytostatiques et cytotoxiques (interaction négative avec la chimiothérapie en cas d'administration concomitante) ; la chimiothérapie et les inhibiteurs de l'EGFR ciblent la même population cellulaire puisque la chimiothérapie affecte directement ou indirectement la fonction/l'expression de l'EGFR et réduit ainsi les effets des inhibiteurs de l'EGFR. Ces résultats contrastent avec le bénéfice de survie significatif observé dans l'étude de phase III randomisée contre placebo dans le NSCLC après échec de la chimiothérapie de 1ère ou 2ème ligne (BR21). Le taux de réponse était de 9 % chez les patients traités par l'erlotinib, avec une augmentation significative de la survie sans progression (de 8 à 9,7 semaines) et une augmentation de la survie (de 4,7 mois à 6,7 mois, p < 0,001). Dans cette étude, les paramètres biologiques en corrélation avec la réponse (statut de mutation, amplification du gène EGFR et immunohistochimie de l'EGFR) sont toujours à l'étude.

Le bénéfice de survie était le mieux corrélé à la présence de l'expression de l'EGFR par immunohistochimie et à la polysomie du gène EGFR (22).