Inhibice tyrosinkinázy EGFR-1 první linie u pacientů s NSCLC s mutantním genem EGFR

Pacienti s NSCLC stadia IV a někteří pacienti s pokročilým lokoregionálním onemocněním (stadium III) jsou obecně nevyléčitelní a mají nízkou pravděpodobnost dlouhodobého přežití.

Současná systémová léčba u pacientů s dobrým PS (PS 0-1) sestává z cisplatinového dubletu (např. cisplatina plus druhý lék: vinorelbin, gemcitabin, paklitaxel, docetaxel). Medián a jednoroční přežití dosažené touto léčbou se pohybuje mezi 8-10 měsíci a 25-35 % v uvedeném pořadí (1,2). Přežití bez progrese je v randomizovaných studiích medián 5 měsíců nebo méně [3]. Získané míry odpovědi jsou méně než 25 % u metastatického onemocnění a až 75 % u pokročilého lokoregionálního onemocnění.

Inhibitory receptorové tyrozinkinázy (RTKI) jsou aktivní léky u pacientů s NSCLC předléčených chemoterapií obsahující cisplatinu a/nebo docetaxel (2,4). Nedávno se ukázalo, že inhibitor kinázy EGFR1 erlotinib přidaný k nejlepší podpůrné péči (BSC) prodloužil přežití ve srovnání se samotnou BSC u pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých selhala chemoterapie 1. nebo 2. linie (5).

Malý počet předběžných zpráv naznačil, že míra objektivní odpovědi na tyto RTKI jako na léčbu první linie u některých populací pacientů s pokročilým NSCLC by mohla být kolem 20 % [6]. Objektivní (převážně částečná) odpověď ve studiích fáze II s pre -léčených pacientů se pohybuje v rozmezí 10 - 15 % podle úrovně předléčení, ale kontrola onemocnění (stabilní onemocnění) a zlepšení symptomů bez prokázané objektivní odpovědi se uvádí až o 40 až 50 % (2, 4). Přidání RTKI nebo placeba k současným standardním dubletům (např. cisplatina, gemcitabin nebo taxol/karboplatina) ve velkých randomizovaných studiích fáze III u pacientů s pokročilým NSCLC, kteří nebyli vybráni pro expresi EGFR, neprokázaly vliv na míru odpovědi, dobu do selhání léčby nebo přežití (7,8).

Nedávno byly objeveny mutace v intracelulární EGFR kinázové doméně, které zvyšují citlivost receptoru k RTKI (9,10). Tyto studie naznačují, že odpověď/rezistence na léčbu by mohla silně korelovat s přítomností/nepřítomností takových mutací. V současné době není jasné, zda pacienti, kteří při léčbě RTKI dosáhnou stabilního onemocnění, mají mutace receptoru, jaké povahy takové mutace mohou být nebo jaké další biologické dráhy modulují citlivost/rezistenci.

Mutace byly pozorovány u přibližně 10 % nebo méně zkoumaných nádorů. Většina mutací v doméně EGFR kinázy byla nalezena u adenokarcinomu nekuřáků nebo minimálních kuřáků.

Nedávné údaje prokázaly, že mutaci EGFR lze nalézt u 30 % adenokarcinomu plic, pokud je kuřácká anamnéza maximálně 15 let. Pravděpodobnost nálezu mutace je u nikdy nekuřáků s adenokarcinomem přibližně 50 % (11).

Na rozdíl od poměrně nízkého procenta objektivních odpovědí je míra klinického přínosu léčby RTKI v obecné populaci nemalého karcinomu plic kolem 40 % (9,10), což je více, než lze přičíst mutační analýze. Amplifikace genu EGFR může být dalším determinantem citlivosti, ale biologické faktory vedoucí ke stabilizaci onemocnění u některých pacientů s neaktivovaným EGFR nejsou v současnosti známy.

Bylo také vyvinuto několik humanizovaných monoklonálních protilátek (huMoAb), které mohou inhibovat receptor EGFR-1. Z nich cetuximab (ErbituxÒ) byl vyvinut nejrozsáhleji, zejména u hlavy a krku (12) a kolorektálního karcinomu (13,14), ale další, plně humanizované protilátky (huMoAb) (ABX-EGF, EMD 72000) jsou ve vývoji .

Cetuximab byl hodnocen u NSCLC, zejména v kombinaci s chemoterapií první a druhé linie [15], ale v současnosti nejsou k dispozici žádné údaje týkající se aktivity jednotlivých látek.

Dva typy v současnosti dostupných léků zaměřených na EGFR-1, RTKI, jako je gefitinib a erlotinib, a huMoAb, jako je cetuximab a ABX-EGF, jsou obecně dobře tolerovány a postrádají významnou toxicitu stupně 3-4.

I když existují silné náznaky, že hlavní odpovědi získané s RTKI by mohly vedle známého mechanismu účinku těchto léků silně korelovat s přítomností mutací tyrozinkinázové domény (16,17), v současnosti to není tak jasné pro pacienty. monoklonální protilátky namířené proti extracelulární doméně receptoru.

Některé nedávné údaje naznačují, že amplifikace genu EGFR by také mohla korelovat s odpovědí na TKI (18).

Pacienti s NSCLC stadia IV a některým pokročilým stadiem III NSCLC jsou v současnosti nevyléčitelní a chemoterapie první linie měla pouze paliativní a život prodlužující účinek za cenu různé toxicity.

Na druhé straně je míra odpovědi na TKI u pacientů s NSCLC nesoucími mutantní receptor pravděpodobně vysoká, jak lze odvodit ze srovnání prevalence takových mutací a míry odpovědi na tyto látky v neselektované populaci (16).

Zdá se proto rozumné prozkoumat v nastavení první linie potenciál cílené terapie EGFR-1, protože tyto léky mají velmi příznivý profil toxicity a mohou vyvolat prodlouženou paliaci.

V současné době nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly, že odložení chemoterapie u této populace pacientů za dobře kontrolovaných podmínek a po omezenou dobu (dostačující k vyhodnocení účinnosti více nových léčebných postupů první linie) by mohlo ovlivnit účinnost následné chemoterapie. Neexistují také žádné údaje, které by naznačovaly, že předchozí podávání léků cílených na EGFR-1 vyvolá rezistenci k následné chemoterapii. Rozdílné příslušné mechanismy účinku těchto léků a chemoterapie také nenaznačují, že by to bylo pravděpodobné.

U jiných onemocnění, jako je rakovina prostaty a rakovina prsu s pozitivními estrogenovými receptory, dostupnost hormonální léčby umožňuje prodlouženou a někdy dlouhodobou kontrolu onemocnění s omezeným nepohodlím. Je možné, že podobný scénář by bylo možné získat s léčbou anti-EGFR u NSCLC nesoucího mutantní EGFR.

Proto se zdá být oprávněné rozšířit předchozí zkušenosti druhé linie fáze II s anti-EGFR strategiemi na pacienty s nevyléčitelným stadiem III-IV NSCLC bez předchozí léčby a s mutantním EGFR. Informovaný souhlas s těmito pacienty před vstupem do studie bude jasně uvádět, že až dosud byla standardem péče první linie chemoterapie, což vede k malému celkovému přínosu přežití ve srovnání s pouze podpůrnou léčbou a že účast v současné studii bude oddálit tuto léčbu v přísně kontrolovaném prostředí.

V současné studii bude použit erlotinib RTKI. Předchozí zkušenosti s tímto lékem byly získány ve studiích fáze II a III. V nastavení fáze II bylo v neselektované předléčené populaci dosaženo četnosti odpovědi 12,3 % a mediánu přežití 8,4 měsíce [19]. Ve fázi III, placebem kontrolovaných studiích, neposkytuje kombinace erlotinibu se souběžnou chemoterapií výhodu přežití (gemcitabin a cisplatina v TALENT (20) a paklitaxel a karboplatina v TRIBUTE (21). Tyto výsledky může vysvětlit několik hypotéz: nedostatečný výběr pacientů; antagonismus mezi cytostatickými a cytotoxickými činidly (negativní interakce s chemoterapií při současném podávání); chemoterapie a inhibitory EGFR se zaměřují na stejnou buněčnou populaci, protože chemoterapie přímo nebo nepřímo ovlivňuje funkci/expresi EGFR, a tím snižuje účinky inhibitorů EGFR. Tyto výsledky jsou v kontrastu s významným přínosem přežití pozorovaným ve fázi III randomizované placebem kontrolované studie u NSCLC po selhání chemoterapie 1. nebo 2. linie (BR21). Míra odpovědi byla 9 % u pacientů léčených erlotinibem, s významným zvýšením přežití bez progrese (z 8 na 9,7 týdne) a zvýšeným přežitím (ze 4,7 měsíce na 6,7 ​​měsíce, p < 0,001). V této studii jsou biologické parametry, které korelují s odpovědí (stav mutace, amplifikace genu EGFR a imunohistochemie EGFR), stále předmětem studie.

Přínos přežití nejlépe koreloval s přítomností exprese EGFR pomocí imunohistochemie a polysomie genu EGFR (22).