돌연변이 EGFR 유전자가 있는 NSCLC 환자의 1차 EGFR-1 티로신 키나제 억제

IV기 NSCLC 환자와 일부 진행성 국소 질환(III기) 환자는 일반적으로 치료가 불가능하며 장기 생존 가능성이 낮습니다.

양호한 PS 환자(PS 0-1)의 현재 전신 치료는 시스플라틴 이중제(예: 시스플라틴과 두 번째 약물: 비노렐빈, 젬시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀). 이 치료로 얻은 평균 및 1년 생존 범위는 각각 8-10개월 및 25-35%입니다(1,2). 무진행 생존은 무작위 연구에서 중앙값이 5개월 이하입니다(3). 얻은 반응률은 전이성 질환에서 25% 미만이고 진행된 국소 질환에서 최대 75%입니다.

수용체 티로신 키나아제 억제제(RTKI's)는 시스플라틴 및/또는 도세탁셀 함유 화학 요법으로 사전 치료를 받은 NSCLC 환자에게 활성 약물입니다(2,4). 최근 1차 또는 2차 화학요법에 실패한 진행성 NSCLC 환자에서 BSC 단독 요법에 비해 EGFR1 키나제 억제제 엘로티닙을 추가하여 생존 기간을 연장한 것으로 나타났습니다(5).

일부 진행성 NSCLC 환자 집단에서 1차 치료로서 이러한 RTKI의 객관적인 반응률이 약 20%일 수 있다고 소수의 예비 보고서에서 지적했습니다(6). -치료받은 환자는 전치료 수준에 따라 10~15% 범위이나 객관적인 반응이 입증되지 않은 질병의 조절(안정된 질병)과 증상의 개선이 40~50%까지 높은 것으로 보고되었습니다(2, 4). RTKI 또는 플라시보를 현재 표준 더블에 추가(예: 시스플라틴, 젬시타빈 또는 탁솔/카보플라틴)은 EGFR 발현에 대해 선택되지 않은 진행성 NSCLC 환자의 대규모 3상 무작위배정 시험에서 반응률, 치료 실패까지의 시간 또는 생존에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다(7,8).

최근에 RTKI에 대한 수용체의 민감도를 증가시키는 세포내 EGFR 키나제 도메인의 돌연변이가 발견되었습니다(9,10). 이러한 연구는 치료에 대한 반응/저항이 그러한 돌연변이의 존재/부재와 강한 상관관계가 있을 수 있음을 시사합니다. RTKI 치료 하에서 안정적인 질병에 도달한 환자가 수용체 돌연변이를 가지고 있는지 여부는 현재 불확실합니다. 이러한 돌연변이의 특성이 무엇인지 또는 어떤 다른 생물학적 경로가 반응성/저항성을 조절하는지 여부는 불분명합니다.

검사한 종양의 약 10% 이하에서 돌연변이가 관찰되었습니다. EGFR 키나제 도메인의 대부분의 돌연변이는 비흡연자 또는 최소 흡연자의 선암종에서 발견되었습니다.

최근 데이터에 따르면 흡연력이 최대 15년인 경우 폐 선암종의 30%에서 EGFR 돌연변이가 발견될 수 있습니다. 선암이 있는 비흡연자에서 돌연변이를 발견할 확률은 약 50%입니다(11).

다소 낮은 객관적 반응률과는 대조적으로, RTKI를 사용한 치료의 임상적 이점률은 비소형 폐암의 일반 인구에서 약 40%이며(9,10), 돌연변이 분석으로 설명할 수 있는 것보다 많습니다. EGFR 유전자 증폭은 민감도에 대한 또 다른 결정 요인일 수 있지만 일부 비활성 EGFR 환자의 질병 안정화로 이어지는 생물학적 요인은 현재 알려져 있지 않습니다.

EGFR-1 수용체를 억제할 수 있는 여러 인간화 단클론 항체(huMoAb)도 개발되었습니다. 이 중 cetuximab(ErbituxÒ)이 특히 두경부암(12)과 결장직장암(13,14)에서 가장 광범위하게 개발되었지만 다른 완전 인간화 항체(huMoAb)(ABX-EGF, EMD 72000)는 개발 중입니다. .

Cetuximab은 특히 1차 및 2차 화학요법과 함께 NSCLC에서 평가되었지만(15) 현재 단일 제제 활성에 대한 데이터는 없습니다.

EGFR-1을 표적으로 하는 현재 이용 가능한 두 가지 유형의 약물, 게피티닙 및 에를로티닙과 같은 RTKI와 세툭시맙 및 ABX-EGF와 같은 huMoAb는 일반적으로 내약성이 우수하고 상당한 등급 3-4 독성이 없습니다.

RTKI로 얻은 주요 반응이 이러한 약물의 알려진 작용 기전 외에 티로신 키나아제 도메인 돌연변이의 존재와 강하게 연관될 수 있다는 강력한 징후가 있지만(16,17), 이는 현재로서는 아직 명확하지 않습니다. 수용체의 세포외 도메인에 대한 단클론 항체.

일부 최근 데이터는 EGFR 유전자 증폭이 TKI에 대한 반응과도 관련이 있을 수 있음을 시사합니다(18).

IV기 및 일부 진행된 III기 NSCLC 환자는 현재 불치병이며 1차 화학요법은 다양한 독성을 대가로 완화 및 수명 연장 효과만 있었습니다.

한편, 돌연변이 수용체를 지닌 NSCLC 환자의 TKI에 대한 반응률은 그러한 돌연변이의 유병률과 선택되지 않은 모집단에서 이러한 제제에 대한 반응률을 비교하여 추론할 수 있는 것처럼 아마도 높을 것입니다(16).

따라서 EGFR-1 표적 요법의 가능성을 1차 설정에서 탐색하는 것이 합리적으로 보입니다. 이러한 약물은 매우 유리한 독성 프로필을 가지고 있고 장기간 완화를 유도할 수 있기 때문입니다.

현재 잘 통제된 조건에서 제한된 기간(더 새로운 1차 치료의 효능을 평가하기에 충분함) 동안 이 환자 집단에서 화학 요법을 연기하는 것이 후속 화학 요법의 효능에 영향을 미칠 수 있음을 시사하는 데이터는 없습니다. 또한 EGFR-1을 표적으로 하는 약물의 사전 투여가 후속 화학 요법에 대한 내성을 유도할 것임을 시사하는 데이터도 없습니다. 이러한 약물과 화학 요법의 뚜렷한 각각의 작용 기전도 이것이 가능성이 있음을 시사하지 않습니다.

전립선암 및 에스트로겐 수용체 양성 유방암과 같은 다른 질병에서 호르몬 치료의 이용 가능성은 제한적인 불편함과 함께 장기간 및 때로는 장기간의 질병 조절을 가능하게 합니다. 돌연변이 EGFR을 보유하는 NSCLC에서 항-EGFR 치료로 유사한 시나리오를 얻을 수 있을 가능성이 있습니다.

따라서 이전 치료 및 돌연변이 EGFR이 없는 난치성 III-IV기 NSCLC 환자에게 항-EGFR 전략에 대한 이전 2차 임상 2상 경험을 확장하는 것이 타당해 보입니다. 연구에 참여하기 전에 이러한 환자에 대한 정보에 입각한 동의는 지금까지 치료의 1차 표준이 화학요법이었고, 이는 지지 요법에만 비해 작은 전체 생존 이점을 가져오고 현재 연구에 참여하면 엄격히 통제된 설정 내에서 이 치료를 연기하십시오.

현재 시험에서는 RTKI erlotinib이 사용됩니다. 이 약물에 대한 사전 경험은 2상 및 3상 연구에서 획득되었습니다. 2상 설정에서, 선택되지 않은 사전 치료된 모집단에서 12.3%의 반응률과 8.4개월의 중앙 생존을 얻을 수 있었습니다(19). 3상 위약 대조 연구에서 엘로티닙과 동시 화학 요법의 병용은 생존 이점을 제공하지 않습니다(TALENT(20)의 젬시타빈 및 시스플라틴 및 TRIBUTE(21)의 파클리탁셀 및 카보플라틴). 몇 가지 가설이 이러한 결과를 설명할 수 있습니다. 환자 선택 부족; 세포증식억제제와 세포독성제 사이의 길항작용(동시에 주어질 때 화학요법과 음성 상호작용); 화학요법과 EGFR 억제제는 화학요법이 EGFR 기능/발현에 직접적 또는 간접적으로 영향을 미치므로 EGFR 억제제의 효과를 감소시키기 때문에 동일한 세포 집단을 표적으로 합니다. 이러한 결과는 1차 또는 2차 화학요법(BR21) 실패 후 NSCLC에 대한 3상 무작위 위약 대조 연구에서 관찰된 유의미한 생존 이점과 대조됩니다. 엘로티닙 치료 환자의 반응률은 9%였으며, 무진행 생존 기간(8주에서 9.7주로)과 생존 기간(4.7개월에서 6.7개월로, p< 0.001)이 유의하게 증가했습니다. 그 연구에서 반응과 관련된 생물학적 매개변수(돌연변이 상태, EGFR 유전자 증폭 및 EGFR 면역조직화학)는 여전히 연구 중입니다.

생존 이점은 면역조직화학 및 EGFR 유전자 다염색체에 의한 EGFR 발현의 존재와 가장 관련이 있습니다(22).