Inibizione di prima linea della tirosin-chinasi dell'EGFR-1 in pazienti con NSCLC con gene EGFR mutante

I pazienti con NSCLC in stadio IV e alcuni pazienti con malattia locoregionale avanzata (stadio III) sono generalmente incurabili e hanno una bassa probabilità di sopravvivenza a lungo termine.

L'attuale trattamento sistemico nei pazienti con PS buona (PS 0-1) consiste in un doppietto di cisplatino (ad es. cisplatino più un secondo farmaco: vinorelbina, gemcitabina, paclitaxel, docetaxel). La sopravvivenza mediana ea un anno ottenute con questo trattamento varia rispettivamente tra 8-10 mesi e 25-35 % (1,2). La sopravvivenza libera da progressione è una mediana di 5 mesi o meno negli studi randomizzati (3). I tassi di risposta ottenuti sono inferiori al 25% nella malattia metastatica e fino al 75% nella malattia locoregionale avanzata.

Gli inibitori del recettore tirosin-chinasico (RTKI) sono farmaci attivi nei pazienti con NSCLC pretrattati con chemioterapia contenente cisplatino e/o docetaxel (2,4). Recentemente è stato dimostrato che l'inibitore della chinasi EGFR1 erlotinib aggiunto alla migliore terapia di supporto (BSC) ha prolungato la sopravvivenza rispetto alla sola BSC nei pazienti con NSCLC avanzato che fallivano la chemioterapia di 1a o 2a linea (5).

Un piccolo numero di rapporti preliminari ha indicato che il tasso di risposta obiettiva con questi RTKI come trattamento di prima linea in alcune popolazioni di pazienti con NSCLC avanzato potrebbe essere di circa il 20% (6). La risposta obiettiva (principalmente parziale) negli studi di fase II con pre pazienti trattati varia dal 10 al 15% in base al livello di pre-trattamento, ma il controllo della malattia (malattia stabile) e il miglioramento dei sintomi senza una risposta obiettiva dimostrata sono stati riportati fino al 40-50% (2, 4). L'aggiunta di RTKI o placebo alle attuali doppiette standard (ad es. cisplatino, gemcitabina o taxolo/carboplatino) non ha dimostrato di avere un impatto sul tasso di risposta, sul tempo al fallimento del trattamento o sulla sopravvivenza in ampi studi randomizzati di fase III in pazienti con NSCLC avanzato non selezionati per l'espressione di EGFR (7,8).

Recentemente sono state scoperte mutazioni nel dominio intracellulare della chinasi EGFR che aumentano la sensibilità del recettore agli RTKI (9,10). Questi studi suggeriscono che la risposta/resistenza al trattamento potrebbe essere fortemente correlata alla presenza/assenza di tali mutazioni. Al momento non è chiaro se i pazienti che raggiungono una malattia stabile durante il trattamento con RTKI abbiano mutazioni del recettore, di quale natura potrebbero essere tali mutazioni o quali altri percorsi biologici modulano la risposta/resistenza.

Le mutazioni sono state osservate in circa il 10% o meno dei tumori esaminati. La maggior parte delle mutazioni nel dominio della chinasi EGFR sono state trovate nell'adenocarcinoma di non fumatori o fumatori minimi.

Dati recenti hanno stabilito che una mutazione EGFR può essere trovata nel 30% degli adenocarcinomi del polmone se la storia del fumo è al massimo di 15 anni. La probabilità di trovare una mutazione è di circa il 50% nei non fumatori con adenocarcinoma (11).

In contrasto con il tasso di risposta obiettiva piuttosto basso, il tasso di beneficio clinico del trattamento con RTKI è di circa il 40% in una popolazione generale di carcinoma polmonare non a piccole cellule (9,10), più di quanto può essere spiegato dall'analisi mutazionale. L'amplificazione del gene EGFR potrebbe essere un altro fattore determinante per la sensibilità, ma i fattori biologici che portano alla stabilizzazione della malattia in alcuni pazienti con EGFR non attivato sono attualmente sconosciuti.

Sono stati sviluppati anche diversi anticorpi monoclonali umanizzati (huMoAb) che possono inibire il recettore EGFR-1. Di questi, il cetuximab (ErbituxÒ) è stato sviluppato in modo più estensivo, specialmente nel cancro della testa e del collo (12) e del colon-retto (13,14), ma altri anticorpi completamente umanizzati (huMoAb) (ABX-EGF, EMD 72000) sono in fase di sviluppo .

Cetuximab è stato valutato nel NSCLC, soprattutto in combinazione con chemioterapia di prima e seconda linea (15), ma non sono attualmente disponibili dati sull'attività del singolo agente.

I due tipi di farmaci attualmente disponibili che prendono di mira l'EGFR-1, gli RTKI come gefitinib ed erlotinib e huMoAb come cetuximab e ABX-EGF, sono generalmente ben tollerati e privi di significativa tossicità di grado 3-4.

Mentre ci sono forti indicazioni che le maggiori risposte ottenute con RTKI potrebbero essere fortemente correlate con la presenza di mutazioni del dominio tirosin-chinasico oltre al noto meccanismo d'azione di questi farmaci (16,17), questo non è ancora così chiaro per il anticorpi monoclonali diretti contro il dominio extracellulare del recettore.

Alcuni dati recenti suggeriscono che l'amplificazione del gene EGFR potrebbe anche essere correlata alla risposta al TKI (18).

I pazienti con NSCLC in stadio IV e alcuni NSCLC in stadio avanzato sono attualmente incurabili e la chemioterapia di prima linea ha avuto solo un effetto palliativo e di prolungamento della vita a un costo di tossicità variabile.

D'altra parte, il tasso di risposta al TKI nei pazienti con NSCLC portatore di un recettore mutante è probabilmente elevato, come si può dedurre dal confronto tra la prevalenza di tali mutazioni e il tasso di risposta a questi agenti in una popolazione non selezionata (16).

Sembra quindi ragionevole esplorare in prima linea il potenziale della terapia mirata all'EGFR-1, poiché questi farmaci hanno un profilo di tossicità molto favorevole e potrebbero indurre palliazione prolungata.

Non ci sono attualmente dati che suggeriscano che ritardare la chemioterapia in questa popolazione di pazienti in condizioni ben controllate e per un periodo di tempo limitato (sufficiente per valutare l'efficacia di più nuovi trattamenti di prima linea) possa influenzare l'efficacia della successiva chemioterapia. Non ci sono inoltre dati che suggeriscano che la precedente somministrazione di farmaci mirati all'EGFR-1 induca resistenza alla successiva chemioterapia. Anche i distinti rispettivi meccanismi d'azione di questi farmaci e della chemioterapia non suggeriscono che ciò sia probabile.

In altre malattie come il cancro alla prostata e il cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni, la disponibilità di trattamenti ormonali consente un controllo della malattia prolungato ea volte a lungo termine con disagio limitato. È possibile che uno scenario simile possa essere ottenuto con un trattamento anti-EGFR nel NSCLC portatore di un EGFR mutante.

Pertanto sembra giustificato espandere la precedente esperienza di fase II di seconda linea con strategie anti-EGFR ai pazienti con NSCLC in stadio III-IV incurabile senza precedente terapia e con EGFR mutante. Il consenso informato nei confronti di questi pazienti prima dell'ingresso nello studio dichiarerà chiaramente che fino ad ora lo standard di cura di prima linea è stato la chemioterapia, che porta a un piccolo beneficio di sopravvivenza globale rispetto al solo trattamento di supporto e che la partecipazione allo studio in corso ritardare questo trattamento all'interno di un ambiente strettamente controllato.

Nella sperimentazione in corso verrà utilizzato l'erlotinib RTKI. L'esperienza precedente con questo farmaco è stata ottenuta negli studi di fase II e III. Nel setting di fase II, in una popolazione pretrattata non selezionata, è stato possibile ottenere un tasso di risposta del 12,3% e una sopravvivenza mediana di 8,4 mesi (19). Negli studi di fase III, controllati con placebo, la combinazione di erlotinib con chemioterapia concomitante non fornisce un vantaggio di sopravvivenza (gemcitabina e cisplatino in TALENT (20) e paclitaxel e carboplatino in TRIBUTE (21). Diverse ipotesi possono spiegare questi risultati: mancanza di selezione dei pazienti; antagonismo tra agenti citostatici e citotossici (interazione negativa con la chemioterapia se somministrata contemporaneamente); la chemioterapia e gli inibitori dell'EGFR prendono di mira la stessa popolazione cellulare poiché la chemioterapia influenza direttamente o indirettamente la funzione/espressione dell'EGFR e quindi riduce gli effetti degli inibitori dell'EGFR. Questi risultati sono in contrasto con il significativo beneficio in termini di sopravvivenza osservato nello studio di fase III randomizzato controllato con placebo nel NSCLC in seguito al fallimento della chemioterapia di 1a o 2a linea (BR21). Il tasso di risposta è stato del 9% nei pazienti trattati con erlotinib, con un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione (da 8 a 9,7 settimane) e un aumento della sopravvivenza (da 4,7 mesi a 6,7 ​​mesi, p<0,001). In quello studio i parametri biologici correlati alla risposta (stato di mutazione, amplificazione del gene EGFR e immunoistochimica dell'EGFR) sono ancora in fase di studio.

Il beneficio in termini di sopravvivenza correla meglio con la presenza dell'espressione di EGFR mediante immunoistochimica e polisomia del gene EGFR (22).