Inhibicja kinazy tyrozynowej EGFR-1 pierwszego rzutu u pacjentów z NSCLC ze zmutowanym genem EGFR

Pacjenci z NSCLC w stadium IV i niektórzy pacjenci z zaawansowaną chorobą lokoregionalną (stadium III) są na ogół nieuleczalni i mają małe prawdopodobieństwo długoterminowego przeżycia.

Obecne leczenie ogólnoustrojowe u pacjentów z dobrym PS (PS 0-1) składa się z dubletu cisplatyny (np. cisplatyna plus drugi lek: winorelbina, gemcytabina, paklitaksel, docetaksel). Mediana i roczna przeżywalność uzyskana dzięki temu leczeniu wynosi odpowiednio od 8-10 miesięcy do 25-35% (1,2). W badaniach z randomizacją mediana przeżycia wolnego od progresji wynosi 5 miesięcy lub mniej (3). Uzyskane wskaźniki odpowiedzi wynoszą mniej niż 25% w chorobie przerzutowej i do 75% w zaawansowanej chorobie lokoregionalnej.

Inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej (RTKI) są aktywnymi lekami u pacjentów z NSCLC leczonych wcześniej chemioterapią zawierającą cisplatynę i/lub docetaksel (2,4). Ostatnio wykazano, że inhibitor kinazy EGFR1, erlotynib, dodany do najlepszego leczenia podtrzymującego (BSC) wydłużył przeżycie w porównaniu z samym BSC u pacjentów z zaawansowanym NSCLC, u których chemioterapia 1. lub 2. rzutu zakończyła się niepowodzeniem (5).

Niewielka liczba wstępnych doniesień wykazała, że ​​odsetek obiektywnych odpowiedzi z tymi RTKI jako leczeniem pierwszego rzutu w niektórych populacjach pacjentów z zaawansowanym NSCLC może wynosić około 20% (6). leczonych pacjentów waha się od 10 do 15% w zależności od poziomu leczenia wstępnego, ale odnotowano, że kontrola choroby (stabilizacja choroby) i poprawa objawów bez wykazanej obiektywnej odpowiedzi sięgają nawet 40 do 50% (2, 4). Dodanie RTKI lub placebo do obecnych standardowych dubletów (np. cisplatyna, gemcytabina lub taksol/karboplatyna) nie wykazano wpływu na odsetek odpowiedzi, czas do niepowodzenia leczenia lub przeżycie w dużych randomizowanych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z zaawansowanym NSCLC niewyselekcjonowanych pod kątem ekspresji EGFR (7,8).

Ostatnio odkryto mutacje w domenie wewnątrzkomórkowej kinazy EGFR, które zwiększają wrażliwość receptora na RTKI (9,10). Badania te sugerują, że odpowiedź/oporność na leczenie może być silnie skorelowana z obecnością/brakiem takich mutacji. Obecnie nie jest jasne, czy pacjenci, którzy osiągnęli stabilizację choroby po leczeniu RTKI, mają mutacje receptorów, jakiego rodzaju mogą być takie mutacje lub jakie inne szlaki biologiczne modulują reaktywność / oporność.

Mutacje zaobserwowano w około 10% lub mniej badanych guzów. Większość mutacji w domenie kinazy EGFR stwierdzono w gruczolakoraku osób niepalących lub palących minimalnie.

Ostatnie dane wykazały, że mutację EGFR można znaleźć w 30% przypadków gruczolakoraka płuc, jeśli historia palenia wynosi maksymalnie 15 lat. Prawdopodobieństwo znalezienia mutacji wynosi około 50% u osób nigdy nie palących z gruczolakorakiem (11).

W przeciwieństwie do raczej niskiego wskaźnika obiektywnych odpowiedzi, odsetek korzyści klinicznych z leczenia RTKI wynosi około 40% w ogólnej populacji niedrobnokomórkowego raka płuca (9,10), więcej niż można to wytłumaczyć analizą mutacji. Amplifikacja genu EGFR może być kolejnym wyznacznikiem wrażliwości, ale czynniki biologiczne prowadzące do stabilizacji choroby u niektórych pacjentów z nieaktywowanym EGFR są obecnie nieznane.

Opracowano również kilka humanizowanych przeciwciał monoklonalnych (huMoAb), które mogą hamować receptor EGFR-1. Spośród nich najszerzej opracowano cetuksymab (ErbituxÒ), zwłaszcza w raku głowy i szyi (12) oraz raku jelita grubego (13,14), ale inne, w pełni humanizowane przeciwciała (huMoAb) (ABX-EGF, EMD 72000) są w fazie opracowywania .

Cetuksymab oceniano w NSCLC, zwłaszcza w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego i drugiego rzutu (15), ale obecnie nie ma danych dotyczących działania pojedynczego środka.

Dwa rodzaje obecnie dostępnych leków ukierunkowanych na EGFR-1, RTKI, takie jak gefitynib i erlotynib oraz huMoAb, takie jak cetuksymab i ABX-EGF, są ogólnie dobrze tolerowane i pozbawione istotnej toksyczności stopnia 3-4.

Chociaż istnieją silne przesłanki, że główne odpowiedzi uzyskane z RTKI mogą silnie korelować z obecnością mutacji domeny kinazy tyrozynowej oprócz znanego mechanizmu działania tych leków (16,17), obecnie nie jest to jeszcze tak jasne dla przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie receptora.

Niektóre najnowsze dane sugerują, że amplifikacja genu EGFR może również korelować z odpowiedzią na TKI (18).

Pacjenci z IV stadium i niektórymi NSCLC w zaawansowanym stadium III są obecnie nieuleczalni, a chemioterapia pierwszego rzutu ma jedynie efekt paliatywny i wydłuża życie kosztem zmiennej toksyczności.

Z drugiej strony odsetek odpowiedzi na TKI u pacjentów z NSCLC ze zmutowanym receptorem jest prawdopodobnie wysoki, co można wywnioskować z porównania rozpowszechnienia takich mutacji i odsetka odpowiedzi na te leki w niewyselekcjonowanej populacji (16).

Wydaje się zatem zasadne zbadanie w ramach pierwszego rzutu możliwości terapii celowanej EGFR-1, ponieważ leki te mają bardzo korzystny profil toksyczności i mogą wywoływać przedłużoną łagodzenie.

Obecnie nie ma danych, które sugerowałyby, że opóźnienie chemioterapii w tej populacji pacjentów w dobrze kontrolowanych warunkach i przez ograniczony czas (wystarczający do oceny skuteczności bardziej nowatorskich terapii pierwszego rzutu) może wpłynąć na skuteczność kolejnej chemioterapii. Nie ma również danych sugerujących, że wcześniejsze podanie leków nakierowanych na EGFR-1 wywoła oporność na kolejną chemioterapię. Odmienne mechanizmy działania tych leków i chemioterapii również nie sugerują, że jest to prawdopodobne.

W innych chorobach, takich jak rak gruczołu krokowego i rak piersi z obecnością receptorów estrogenowych, dostępność leczenia hormonalnego pozwala na przedłużoną, a czasami długoterminową kontrolę choroby przy ograniczonym dyskomforcie. Możliwe, że podobny scenariusz można uzyskać z leczeniem anty-EGFR w NSCLC niosącym zmutowany EGFR.

Uzasadnione wydaje się zatem rozszerzenie dotychczasowych doświadczeń II rzutu drugiego rzutu ze strategiami anty-EGFR na chorych na nieuleczalnego NSCLC w stopniu III-IV bez wcześniejszego leczenia i ze zmutowanym EGFR. Świadoma zgoda udzielona tym pacjentom przed włączeniem do badania będzie wyraźnie stwierdzać, że do tej pory standardem leczenia pierwszego rzutu była chemioterapia, która prowadzi do niewielkiej korzyści w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z samym leczeniem wspomagającym oraz że udział w obecnym badaniu będzie opóźnić to leczenie w ściśle kontrolowanych warunkach.

W obecnym badaniu zastosowany zostanie erlotynib RTKI. Wcześniejsze doświadczenia z tym lekiem uzyskano w badaniach fazy II i III. W warunkach fazy II, w niewyselekcjonowanej populacji poddanej wstępnemu leczeniu, można było uzyskać odsetek odpowiedzi na poziomie 12,3% i medianę przeżycia 8,4 miesiąca (19). W badaniach III fazy kontrolowanych placebo skojarzenie erlotynibu z jednoczesną chemioterapią nie zapewniało poprawy przeżywalności (gemcytabina i cisplatyna w badaniu TALENT (20) oraz paklitaksel i karboplatyna w badaniu TRIBUTE (21). Wyniki te można wyjaśnić kilkoma hipotezami: brak selekcji pacjentów; antagonizm między środkami cytostatycznymi i cytotoksycznymi (negatywna interakcja z chemioterapią podawaną jednocześnie); chemioterapia i inhibitory EGFR są ukierunkowane na tę samą populację komórek, ponieważ chemioterapia bezpośrednio lub pośrednio wpływa na funkcję/ekspresję EGFR, a tym samym zmniejsza działanie inhibitorów EGFR. Wyniki te kontrastują ze znaczną poprawą przeżycia obserwowaną w randomizowanym badaniu III fazy kontrolowanym placebo u chorych na NSCLC po niepowodzeniu chemioterapii 1. lub 2. rzutu (BR21). Odsetek odpowiedzi wyniósł 9% u pacjentów leczonych erlotynibem, ze znacznym wydłużeniem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (z 8 do 9,7 tyg.) i wydłużeniem przeżycia (z 4,7 mc do 6,7 mc, p < 0,001). W tym badaniu parametry biologiczne korelujące z odpowiedzią (status mutacji, amplifikacja genu EGFR i immunohistochemia EGFR) są nadal przedmiotem badań.

Korzyść z przeżycia najlepiej korelowała z obecnością ekspresji EGFR metodą immunohistochemiczną i polisomią genu EGFR (22).