Inibição de primeira linha da tirosina quinase EGFR-1 em pacientes com NSCLC com gene EGFR mutante

Pacientes com NSCLC estágio IV e alguns pacientes com doença locorregional avançada (estágio III) são geralmente incuráveis ​​e têm baixa probabilidade de sobrevida a longo prazo.

O tratamento sistêmico atual em pacientes bons com PS (PS 0-1) consiste em um dupleto de cisplatina (por exemplo, cisplatina mais um segundo fármaco: vinorelbina, gemcitabina, paclitaxel, docetaxel). A sobrevida mediana e de um ano obtida com este tratamento varia entre 8-10 meses e 25-35%, respectivamente (1,2). A sobrevida livre de progressão é uma média de 5 meses ou menos em estudos randomizados (3). As taxas de resposta obtidas são inferiores a 25% na doença metastática e até 75% na doença locorregional avançada.

Os inibidores de receptores de tirosina quinase (RTKIs) são drogas ativas em pacientes com NSCLC pré-tratados com cisplatina e/ou quimioterapia contendo docetaxel (2,4). Recentemente, foi demonstrado que o inibidor de EGFR1 quinase erlotinib adicionado ao melhor cuidado de suporte (BSC) prolongou a sobrevida em comparação com o BSC sozinho em pacientes com NSCLC avançado com falha na quimioterapia de 1ª ou 2ª linha (5).

Um pequeno número de relatórios preliminares indicou que a taxa de resposta objetiva com esses RTKIs como tratamento de primeira linha em algumas populações de pacientes com NSCLC avançado pode ser de cerca de 20% (6). pacientes tratados varia de 10 a 15% de acordo com o nível de pré-tratamento, mas o controle da doença (doença estável) e a melhora dos sintomas sem resposta objetiva demonstrada foram relatados em até 40 a 50% (2, 4). A adição de RTKIs ou placebo aos dupletos padrão atuais (por exemplo, cisplatina, gemcitabina ou taxol/carboplatina) não demonstrou impacto na taxa de resposta, tempo para falha do tratamento ou sobrevida em grandes estudos randomizados de fase III em pacientes com NSCLC avançado não selecionados para expressão de EGFR (7,8).

Recentemente, foram descobertas mutações no domínio intracelular da quinase EGFR que aumentam a sensibilidade do receptor aos RTKIs (9,10). Esses estudos sugerem que a resposta/resistência ao tratamento pode estar fortemente correlacionada com a presença/ausência de tais mutações. Atualmente, não está claro se os pacientes que atingem a doença estável sob tratamento com RTKI têm mutações no receptor, de que natureza essas mutações podem ser ou que outras vias biológicas modulam a capacidade de resposta/resistência.

Mutações foram observadas em cerca de 10% ou menos dos tumores examinados. A maioria das mutações no domínio EGFR quinase foi encontrada em adenocarcinoma de não fumantes ou fumantes mínimos.

Dados recentes estabeleceram que uma mutação EGFR pode ser encontrada em 30% dos adenocarcinomas do pulmão se a história de tabagismo for de no máximo 15 anos. A probabilidade de encontrar uma mutação é de aproximadamente 50% em nunca fumantes com adenocarcinoma (11).

Em contraste com a taxa de resposta objetiva bastante baixa, a taxa de benefício clínico do tratamento com RTKI é de cerca de 40% em uma população geral de câncer de pulmão não pequeno (9,10), mais do que pode ser contabilizado pela análise mutacional. A amplificação do gene EGFR pode ser outro determinante para a sensibilidade, mas os fatores biológicos que levam à estabilização da doença em alguns pacientes com EGFR não ativado são atualmente desconhecidos.

Vários anticorpos monoclonais humanizados (huMoAb) que podem inibir o receptor EGFR-1 também foram desenvolvidos. Destes, o cetuximabe (ErbituxÒ) foi desenvolvido mais extensivamente, especialmente em câncer de cabeça e pescoço (12) e colorretal (13,14), mas outros anticorpos totalmente humanizados (huMoAb) (ABX-EGF, EMD 72000) estão em desenvolvimento .

O cetuximabe foi avaliado em NSCLC, especialmente em combinação com quimioterapia de primeira e segunda linha (15), mas atualmente não há dados disponíveis com relação à atividade do agente único.

Os dois tipos de drogas atualmente disponíveis visando o EGFR-1, os RTKIs como gefitinib e erlotinib e huMoAb como cetuximab e ABX-EGF, são geralmente bem tolerados e desprovidos de toxicidade significativa de grau 3-4.

Embora existam fortes indícios de que as principais respostas obtidas com RTKIs possam estar fortemente correlacionadas com a presença de mutações no domínio da tirosina quinase, além do mecanismo de ação conhecido dessas drogas (16,17), isso ainda não está tão claro para o anticorpos monoclonais direcionados contra o domínio extracelular do receptor.

Alguns dados recentes sugerem que a amplificação do gene EGFR também pode estar correlacionada com a resposta ao TKI (18).

Pacientes com NSCLC de estágio IV e algum estágio III avançado são atualmente incuráveis ​​e a quimioterapia de primeira linha teve apenas um efeito paliativo e prolongador da vida a um custo de toxicidade variável.

Por outro lado, a taxa de resposta ao TKI em pacientes com NSCLC portador de um receptor mutante é provavelmente alta, como pode ser inferido pela comparação da prevalência de tais mutações e a taxa de resposta a esses agentes em uma população não selecionada (16).

Portanto, parece razoável explorar em um cenário de primeira linha o potencial da terapia direcionada ao EGFR-1, pois essas drogas têm um perfil de toxicidade muito favorável e podem induzir paliação prolongada.

Atualmente, não há dados que sugiram que o adiamento da quimioterapia nesta população de pacientes em condições bem controladas e por um período de tempo limitado (suficiente para avaliar a eficácia de tratamentos de primeira linha mais novos) possa afetar a eficácia da quimioterapia subsequente. Também não há dados que sugiram que a administração prévia de medicamentos direcionados ao EGFR-1 induzirá resistência à quimioterapia subsequente. Os distintos mecanismos respectivos de ação dessas drogas e quimioterapia também não sugerem que isso seja provável.

Em outras doenças, como câncer de próstata e câncer de mama com receptor de estrogênio positivo, a disponibilidade de tratamentos hormonais permite o controle prolongado e, às vezes, de longo prazo da doença com desconforto limitado. É possível que um cenário semelhante possa ser obtido com um tratamento anti-EGFR em NSCLC portador de um EGFR mutante.

Portanto, parece justificado expandir a experiência anterior de segunda linha de fase II com estratégias anti-EGFR para pacientes com NSCLC estágio III-IV incurável sem terapia anterior e um EGFR mutante. O consentimento informado para esses pacientes antes da entrada no estudo indicará claramente que até agora o padrão de tratamento de primeira linha tem sido a quimioterapia, o que leva a um pequeno benefício de sobrevida global em comparação apenas com o tratamento de suporte e que a participação no estudo atual atrasar este tratamento dentro de um ambiente rigidamente controlado.

No estudo atual, o RTKI erlotinib será usado. Experiência anterior com este medicamento foi obtida em estudos de fase II e III. No cenário de fase II, em uma população pré-tratada não selecionada, foi possível obter uma taxa de resposta de 12,3% e uma sobrevida média de 8,4 meses (19). Em estudos controlados por placebo de fase III, a combinação de erlotinibe com quimioterapia concomitante não oferece vantagem de sobrevida (gemcitabina e cisplatina no TALENT (20) e paclitaxel e carboplatina no TRIBUTE (21). Várias hipóteses podem explicar esses resultados: falta de seleção dos pacientes; antagonismo entre agentes citostáticos e citotóxicos (interação negativa com quimioterapia quando administrada concomitantemente); a quimioterapia e os inibidores de EGFR têm como alvo a mesma população celular, uma vez que a quimioterapia afeta direta ou indiretamente a função/expressão de EGFR e, assim, reduz os efeitos dos inibidores de EGFR. Esses resultados contrastam com o benefício de sobrevida significativo observado no estudo controlado por placebo randomizado de fase III em NSCLC após falha da quimioterapia de 1ª ou 2ª linha (BR21). A taxa de resposta foi de 9% nos pacientes tratados com erlotinibe, com aumento significativo na sobrevida livre de progressão (de 8 para 9,7 semanas) e aumento da sobrevida (de 4,7 meses para 6,7 ​​meses, p< 0,001). Nesse estudo, os parâmetros biológicos que se correlacionam com a resposta (estado de mutação, amplificação do gene EGFR e imuno-histoquímica do EGFR) ainda estão em estudo.

O benefício de sobrevida correlacionou-se melhor com a presença de expressão de EGFR por imuno-histoquímica e polissomia do gene EGFR (22).