Ensimmäisen linjan EGFR-1-tyrosiinikinaasin esto potilailla, joilla on NSCLC ja mutantti EGFR-geeni

Potilaat, joilla on vaiheen IV NSCLC, ja jotkut potilaat, joilla on pitkälle edennyt lokoregionaalinen sairaus (vaihe III), ovat yleensä parantumattomia ja heillä on alhainen todennäköisyys pitkäaikaiseen eloonjäämiseen.

Nykyinen systeeminen hoito hyvillä PS-potilailla (PS 0-1) koostuu sisplatiinidupletista (esim. sisplatiini ja toinen lääke: vinorelbiini, gemsitabiini, paklitakseli, dosetakseli). Tällä hoidolla saatu mediaani ja yhden vuoden eloonjäämisaika vaihtelevat 8-10 kuukauden välillä ja vastaavasti 25-35 % (1,2). Etenemisvapaa eloonjäämisaika on mediaani 5 kuukautta tai vähemmän satunnaistetuissa tutkimuksissa (3). Saadut vasteprosentit ovat alle 25 % metastaattisissa sairauksissa ja jopa 75 % pitkälle edenneessä paikallisessa taudissa.

Reseptorityrosiinikinaasi-inhibiittorit (RTKI:t) ovat aktiivisia lääkkeitä NSCLC-potilailla, jotka on esikäsitelty sisplatiinia ja/tai dosetakselia sisältävällä kemoterapialla (2,4). Äskettäin on osoitettu, että EGFR1-kinaasi-inhibiittori erlotinibi lisäsi parasta tukihoitoa (BSC) pidensi eloonjäämisaikaa verrattuna pelkkään BSC:hen potilailla, joilla oli pitkälle edennyt NSCLC, joka epäonnistui 1. tai 2. rivin kemoterapiassa (5).

Pieni määrä alustavia raportteja on osoittanut, että objektiivinen vasteprosentti näillä RTKI-lääkkeillä ensilinjan hoitona joissakin potilasryhmissä, joilla on edennyt NSCLC, voi olla noin 20 % (6). - Hoidettujen potilaiden määrä vaihtelee 10-15 % esihoidon tason mukaan, mutta taudin hallinnan (stabiili sairaus) ja oireiden paranemisen ilman osoitettua objektiivista vastetta on raportoitu olevan jopa 40-50 % (2, 4). RTKI:n tai lumelääkkeen lisääminen nykyisiin standardidubletteihin (esim. sisplatiinin, gemsitabiinin tai taksolin/karboplatiinin) ei ole osoitettu vaikuttavan vasteen, hoidon epäonnistumiseen kuluvaan aikaan tai eloonjäämiseen laajoissa vaiheen III satunnaistetuissa tutkimuksissa pitkälle edenneillä NSCLC-potilailla, joita ei ole valittu EGFR-ilmentymiseen (7,8).

Äskettäin solunsisäisessä EGFR-kinaasidomeenissa on löydetty mutaatioita, jotka lisäävät reseptorin herkkyyttä RTKI:ille (9, 10). Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että hoitovaste/resistenssi voi korreloida voimakkaasti tällaisten mutaatioiden olemassaoloon/puuttumiseen. Tällä hetkellä on epäselvää, onko potilailla, jotka saavuttavat stabiilin sairauden RTKI-hoidolla, reseptorimutaatioita, minkä luonteisia tällaiset mutaatiot voivat olla tai mitkä muut biologiset reitit moduloivat vastetta/resistenssiä.

Mutaatioita on havaittu noin 10 %:ssa tai vähemmän tutkituista kasvaimista. Useimmat EGFR-kinaasidomeenin mutaatiot on löydetty tupakoimattomien tai vähäisten tupakoijien adenokarsinoomasta.

Viimeaikaiset tiedot ovat osoittaneet, että EGFR-mutaatio löytyy 30 %:sta keuhkojen adenokarsinoomasta, jos tupakointihistoria on enintään 15 vuotta. Mutaatioiden löytämisen todennäköisyys on noin 50 % koskaan tupakoimattomilla, joilla on adenokarsinooma (11).

Toisin kuin melko alhainen objektiivinen vasteprosentti, RTKI-hoidon kliininen hyötysuhde on noin 40 % ei-pienen keuhkosyövän yleisessä populaatiossa (9,10), enemmän kuin voidaan selittää mutaatioanalyysillä. EGFR-geenin monistuminen saattaa olla toinen herkkyyden määräävä tekijä, mutta biologiset tekijät, jotka johtavat taudin stabiloitumiseen joillakin potilailla, joilla on aktivoimaton EGFR, ovat tällä hetkellä tuntemattomia.

On myös kehitetty useita humanisoituja monoklonaalisia vasta-aineita (huMoAb), jotka voivat estää EGFR-1-reseptoria. Näistä setuksimabi (ErbituxÒ) on kehitetty laajimmin erityisesti pään ja kaulan (12) ja paksusuolen syövän (13,14) hoitoon, mutta muita, täysin humanisoituja vasta-aineita (huMoAb) (ABX-EGF, EMD 72000) on kehitteillä. .

Setuksimabia on arvioitu NSCLC:ssä, erityisesti yhdessä ensimmäisen ja toisen linjan kemoterapian kanssa (15), mutta tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja yksittäisen aineen vaikutuksesta.

Kaksi tällä hetkellä saatavilla olevaa EGFR-1:een kohdistuvaa lääketyyppiä, RTKI:t, kuten gefitinibi ja erlotinibi, ja huMoAb, kuten setuksimabi ja ABX-EGF, ovat yleensä hyvin siedettyjä, eikä niillä ole merkittävää asteen 3-4 toksisuutta.

Vaikka on olemassa vahvoja viitteitä siitä, että RTKI:llä saadut tärkeimmät vasteet voisivat korreloida voimakkaasti tyrosiinikinaasidomeenimutaatioiden esiintymisen kanssa näiden lääkkeiden tunnetun vaikutusmekanismin lisäksi (16, 17), tämä ei ole tällä hetkellä vielä niin selvää. monoklonaaliset vasta-aineet, jotka on suunnattu reseptorin ekstrasellulaarista domeenia vastaan.

Jotkut viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että EGFR-geenin monistuminen saattaa myös korreloida vasteen kanssa TKI:lle (18).

Potilaat, joilla on vaihe IV ja jotkin edenneet vaiheen III NSCLC, ovat tällä hetkellä parantumattomia, ja ensilinjan kemoterapialla on ollut vain lievittävä ja elämää pidentävä vaikutus vaihtelevan toksisuuden kustannuksella.

Toisaalta vasteprosentti TKI:lle potilailla, joilla on mutanttireseptoria kantava NSCLC, on todennäköisesti korkea, kuten voidaan päätellä vertaamalla tällaisten mutaatioiden esiintyvyyttä ja vastenopeutta näihin aineisiin valitsemattomassa populaatiossa (16).

Sen vuoksi näyttää järkevältä tutkia ensilinjan EGFR-1-kohdistetun hoidon mahdollisuuksia, koska näillä lääkkeillä on erittäin suotuisa toksisuusprofiili ja ne voivat aiheuttaa pitkäaikaisen lievityksen.

Tällä hetkellä ei ole olemassa tietoja, jotka viittaavat siihen, että kemoterapian viivyttäminen tässä potilaspopulaatiossa hyvin kontrolloiduissa olosuhteissa ja rajoitetun ajan (riittää arvioimaan uusimpien ensilinjan hoitojen tehokkuutta) voisi vaikuttaa myöhemmän kemoterapian tehoon. Ei myöskään ole tietoja, jotka viittaavat siihen, että EGFR-1:een kohdistettujen lääkkeiden aikaisempi antaminen indusoisi resistenssiä myöhemmälle kemoterapialle. Näiden lääkkeiden ja kemoterapian erilaiset vaikutusmekanismit eivät myöskään viittaa siihen, että tämä olisi todennäköistä.

Muissa sairauksissa, kuten eturauhassyövässä ja estrogeenireseptoripositiivisessa rintasyövässä, hormonihoitojen saatavuus mahdollistaa pitkäaikaisen ja toisinaan pitkäaikaisen taudinhallinnan rajoitetulla epämukavuudella. On mahdollista, että samanlainen skenaario voitaisiin saada anti-EGFR-hoidolla NSCLC:ssä, jossa on mutantti EGFR.

Siksi näyttää perustellulta laajentaa aiempia toisen linjan vaiheen II kokemuksia anti-EGFR-strategioista potilaisiin, joilla on parantumaton vaiheen III-IV NSCLC ilman aikaisempaa hoitoa ja mutantti EGFR. Tietoinen suostumus näille potilaille ennen tutkimukseen osallistumista ilmaisee selvästi, että tähän asti ensisijainen hoitostandardi on ollut kemoterapia, mikä johtaa pieneen kokonaiseloonjäämiseen verrattuna pelkkään tukihoitoon ja että osallistuminen nykyiseen tutkimukseen viivyttää tätä hoitoa tiukasti kontrolloidussa ympäristössä.

Tässä tutkimuksessa käytetään RTKI-erlotinibia. Aiempaa kokemusta tästä lääkkeestä on saatu vaiheen II ja III tutkimuksissa. Vaiheen II asetuksissa valittamattomassa esikäsitellyssä populaatiossa vasteprosentti oli 12,3 % ja eloonjäämisajan mediaani 8,4 kuukautta (19). Vaiheen III lumekontrolloiduissa tutkimuksissa erlotinibin ja samanaikaisen kemoterapian yhdistelmä ei tarjoa eloonjäämisetua (gemsitabiini ja sisplatiini TALENTissa (20) ja paklitakseli ja karboplatiini TRIBUTEssa (21). Useat hypoteesit voivat selittää nämä tulokset: potilaiden valinnan puute; antagonismi sytostaattisten ja sytotoksisten aineiden välillä (negatiivinen yhteisvaikutus kemoterapian kanssa samanaikaisesti annettuna); kemoterapia ja EGFR-estäjät kohdistuvat samaan solupopulaatioon, koska kemoterapia vaikuttaa suoraan tai epäsuorasti EGFR:n toimintaan/ekspressioon ja vähentää siten EGFR-estäjien vaikutuksia. Nämä tulokset poikkeavat merkittävästä eloonjäämisedusta, joka havaittiin vaiheen III satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa NSCLC:ssä 1. tai 2. rivin kemoterapian epäonnistumisen jälkeen (BR21). Erlotinibillä hoidetuilla potilailla vasteprosentti oli 9 %, ja taudin etenemisvapaa eloonjäämisaika lisääntyi merkittävästi (8 viikosta 9,7 viikkoon) ja eloonjäämisaika (4,7 kuukaudesta 6,7 ​​kuukauteen, p < 0,001). Siinä tutkimuksessa vasteen kanssa korreloivat biologiset parametrit (mutaatiostatus, EGFR-geenin monistuminen ja EGFR-immunohistokemia) ovat edelleen tutkimuksen alla.

Eloonjäämisetu korreloi parhaiten EGFR-ilmentymisen kanssa immunohistokemian ja EGFR-geenipolysomian avulla (22).