肝細胞癌の肝移植を受けた患者における免疫抑制

肝細胞癌 (HCC) の肝移植を受けた患者が直面する 2 つの大きな問題があります。 まず、患者は同種移植片の拒絶反応を避けるために適切な免疫抑制薬を必要とします。 第二に、HCC再発のリスクを最小限に抑える必要があります。

現在まで、同種移植片拒絶反応を軽減するための免疫抑制剤は一般に腫瘍形成性であるか、少なくとも癌の発生を許容するという議論が広く広まっているが、その腫瘍形成作用についてはほとんど知られていない。 実験データによって実証された臨床研究では、シクロスポリン (CsA) は腫瘍におけるがん細胞の増殖特性と血管新生を強化し、DNA 修復機構を阻害して増殖を促進します。 実験的なラットモデルでは、CsA が肝腫瘍の再発と増殖を促進しました。 他の実験研究では、タクロリムスの存在下でヒト肝癌細胞のより高い増殖率が実証されました。

それにもかかわらず、すべての免疫抑制剤が必ずしも腫瘍増殖を促進するわけではなく、実際、抗腫瘍活性を有する可能性があります。 免疫抑制用量のシロリムスは、腫瘍の増殖を阻害する強力な抗血管新生特性を持っています。 抗血管新生機構は、血管内皮増殖因子 (VEGF) の産生と内皮細胞へのシグナル伝達の阻害によるものです。 それに加えて、シロリムスは重要な細胞内経路 (mTOR) を直接遮断し、細胞周期を阻害します。 腫瘍細胞上の E-カドヘリン発現の増加により、腫瘍細胞結合の増加により腫瘍転移を減少させることができます。

これに関連して、移植レシピエントにも腫瘍があるマウスモデルでは、CsA の腫瘍促進効果がシロリムスによって完全に打ち消されることに言及する必要があります。

特に、HCC は VEGF/血管新生に対して特に感受性が高いようであり、E.K. のグループによって示されたシロリムスの作用に対する潜在的な感受性を示しています。レーゲンスブルクのガイスラー氏と同僚。

臨床的な観点から見ると、Kneteman らによる最近のパイロット研究があります。腫瘍再発の「リスクが高い」HCC患者（n=21）において、OLT後の免疫抑制がCNIからmTOR阻害剤に早期に転換されると、腫瘍再発率はわずか19％となり、全生存期間は4年となることが示されている。このグループでは 83% です。 さらに、「低リスク」グループ (n=19) では、4 年腫瘍再発率はわずか 1/19 でした。 HCC 再発後の生存期間は 15.5 か月で、現在公開されているデータと比較すると顕著な改善となっています。 この研究は少数の患者についてのみ報告しており、管理されていませんが、腫瘍再発を改善し、新たな腫瘍疾患のより良性の経過をもたらすシロリムスの潜在的な役割を示唆しています。

臓器移植における免疫抑制療法の最も深刻な合併症の中には、以前の腫瘍の再発または新規癌の発生の高いリスクがあります。 HCC は、OLT を示す悪性腫瘍の 80 ～ 90 % を構成します。 原発性肝腫瘍の登録に関する厳格な基準が導入される前は、腫瘍の再発により中長期的な成績が悪くなっていました。 したがって、腫瘍のサイズが 5 cm を超える場合、OLT 後の HCC の再発率は許容できないものになります。 2003年のELTRデータによると、肝悪性腫瘍（1997年以降、このグループでは80％以上のHCCを含む）の患者の5年全生存率はわずか53％であり、非胆汁うっ滞性肝硬変の74％、さらには急性肝不全のデータと比べると劣っています。 62%。 以前の研究と、Mazzaferro らによる 1996 年の画期的な出版物に基づいています。多くの施設では、腫瘍の大きさと数に基づく臨床基準をいわゆる「ミラノ基準」に定めているため、肝移植の適応を制限しています。

これらの基準を実施すると、最近の単一施設データでは、HCC に対する OLT 後の無病生存期間と全生存期間の両方が改善されたことが示されています。 それにもかかわらず、移植前にミラノ基準内にあると考えられていたこれらの研究の患者の約 30% は、組織病理学的検査によって疾患が拡大していることが証明されました。 これにより、全生存率と無病生存率はそれぞれ 71 ～ 85% から 40 ～ 50%、65 ～ 78% から 27 ～ 30% へと劇的な低下をもたらしました。

総じて、すべての前臨床および臨床観察は、HCC 患者におけるシロリムスの使用が腫瘍再発率を低下させることにより肝移植後の生存率を改善できるという目的に我々を導きました。 したがって、患者は HCC 再発による移植後の問題を経験することが少なくなり、より長く、より良い生活の質が期待できるでしょう。