Иммуносупрессия у пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу гепатоцеллюлярной карциномы

Есть две основные проблемы, с которыми приходится сталкиваться пациентам, перенесшим трансплантацию печени по поводу гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Во-первых, пациенту требуется адекватная иммуносупрессивная терапия, чтобы избежать отторжения аллотрансплантата. Во-вторых, риск рецидива ГЦК должен быть сведен к минимуму.

На сегодняшний день широко распространен аргумент в пользу того, что иммунодепрессанты для уменьшения отторжения аллотрансплантата, как правило, туморогенны или, по крайней мере, способствуют развитию рака, хотя мало что известно об их туморогенном эффекте. В клинических исследованиях, подтвержденных экспериментальными данными, циклоспорин (CsA) усиливает характеристики роста раковых клеток и ангиогенез в опухолях и ингибирует механизмы репарации ДНК, способствуя их росту. В экспериментальной крысиной модели CsA способствовал рецидиву и росту опухоли печени. В других экспериментальных исследованиях была продемонстрирована более высокая скорость пролиферации клеток гепатомы человека в присутствии такролимуса.

Тем не менее не все иммунодепрессанты обязательно способствуют росту опухоли и фактически могут обладать противоопухолевой активностью. Сиролимус в иммуносупрессивных дозах обладает мощными антиангиогенными свойствами, подавляющими рост опухоли. Антиангиогенетический механизм обусловлен ингибированием продукции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и передачи сигналов эндотелиальным клеткам. Кроме того, сиролимус напрямую блокирует критические внутриклеточные пути (mTOR) и угнетает клеточный цикл. За счет повышенной экспрессии E-кадгерина на опухолевых клетках метастазирование опухоли может быть уменьшено за счет увеличения связывания опухолевых клеток.

В этом контексте следует отметить, что в моделях на мышах, где реципиент трансплантата также имеет опухоль, проопухолевые эффекты CsA полностью нивелируются сиролимусом.

В частности, ГЦК, по-видимому, особенно чувствителен к VEGF/ангиогенезу, что указывает на потенциальную восприимчивость к действию сиролимуса, что может быть показано группой E.K. Гейслер и его коллеги в Регенсбурге.

С клинической точки зрения недавно было проведено пилотное исследование Kneteman et al. указывая на то, что ранняя замена иммуносупрессии с CNI на mTOR-ингибиторы после ОТП у пациентов с ГЦР (n=21) с «высоким риском» рецидива опухоли приводит к частоте рецидивов опухоли всего 19% и 4-летней выживаемости по сравнению со всеми остальными пациентами. 83% в этой группе. При этом в группе «низкого риска» (n=19) частота рецидивов опухоли за 4 года составила всего 1/19. Выживаемость после рецидива ГЦК составила 15,5 месяцев, что является заметным улучшением по сравнению с опубликованными в настоящее время данными. Хотя это исследование сообщает только о небольшом числе пациентов и не контролируется, оно предполагает потенциальную роль сиролимуса в уменьшении рецидива опухоли, что приводит к более доброкачественному течению рецидива опухолевого заболевания.

Среди наиболее серьезных осложнений иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов высокий риск рецидива предшествующей неоплазии или развития рака de novo. ГЦР составляет 80-90% злокачественных новообразований, указывающих на ОТП. До введения строгих критериев включения первичных опухолей печени рецидив опухоли приводил к плохим среднесрочным и отдаленным результатам. Таким образом, ГЦК имеет неприемлемую частоту рецидивов после ОТП, когда размер опухоли превышает 5 см. Данные ELTR за 2003 г. показали, что 5-летняя общая выживаемость пациентов со злокачественными новообразованиями печени (включая более 80% ГЦК в этой группе с 1997 г.) составляет всего 53%, что плохо сравнивается с данными по нехолестатическому циррозу печени 74% и даже острой печеночной недостаточности. 62%. Основываясь на предыдущей работе и важной публикации Mazzaferro et al. в 1996 г. многие центры ограничили свои показания к трансплантации печени из-за клинических критериев, основанных на размере и количестве опухоли, до так называемых «Миланских критериев».

Применяя эти критерии, последние данные одного центра показывают улучшение как безрецидивной, так и общей выживаемости после ОТТ по поводу ГЦК. Тем не менее, примерно у 30% пациентов в этих исследованиях, которые, как считалось, соответствовали Миланским критериям до трансплантации, при гистопатологическом исследовании было подтверждено распространенное заболевание. Это привело к резкому снижению общей и безрецидивной выживаемости с 71-85% до 40-50% и с 65-78% до 27-30% соответственно.

В совокупности все доклинические и клинические наблюдения привели нас к выводу, что применение сиролимуса у больных ГЦК может улучшить выживаемость после трансплантации печени за счет снижения частоты рецидивов опухоли. Таким образом, пациенты должны испытывать меньше посттрансплантационных проблем с рецидивом ГЦК и, следовательно, могут рассчитывать на более длительную и лучшую жизнь.