Immunosuppression chez les patients subissant une transplantation hépatique pour un carcinome hépatocellulaire

Les patients ayant subi une transplantation hépatique pour un carcinome hépatocellulaire (CHC) doivent faire face à deux problèmes majeurs. Tout d'abord, le patient a besoin d'une médication immunosuppressive adéquate pour éviter le rejet de son allogreffe. Deuxièmement, le risque de récidive du CHC doit être réduit au minimum.

À ce jour, c'est un argument largement répandu que les agents immunosuppresseurs pour la réduction du rejet d'allogreffe sont généralement tumorogènes, ou du moins permettent le développement du cancer, bien que l'on connaisse peu leur effet tumorogène. Dans des études cliniques étayées par des données expérimentales, la cyclosporine (CsA) améliore les caractéristiques de croissance des cellules cancéreuses et l'angiogenèse dans les tumeurs et inhibe les mécanismes de réparation de l'ADN, favorisant leur croissance. Dans un modèle expérimental de rat, la CsA a favorisé la récurrence et la croissance des tumeurs hépatiques. Dans d'autres études expérimentales, un taux de prolifération plus élevé de cellules d'hépatome humain en présence de tacrolimus a été démontré.

Néanmoins, tous les agents immunosuppresseurs ne favorisent pas nécessairement la croissance tumorale et, en fait, peuvent avoir des activités antinéoplasiques. Le sirolimus, à doses immunosuppressives, possède de puissantes propriétés anti-angiogéniques qui inhibent la croissance tumorale. Le mécanisme anti-angiogénétique est dû à l'inhibition de la production du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et de la signalisation aux cellules endothéliales. De plus, le sirolimus bloque directement les voies intracellulaires critiques (mTOR) et inhibe le cycle cellulaire. Grâce à une expression accrue de la E-cadhérine sur les cellules tumorales, les métastases tumorales peuvent être réduites par une liaison accrue aux cellules tumorales.

Dans ce contexte, il convient de mentionner que dans les modèles de souris où un greffé a également une tumeur, les effets pro-tumoraux de la CsA sont complètement annulés par le sirolimus.

En particulier, le HCC semble être particulièrement sensible au VEGF/angiogenèse, indiquant une sensibilité potentielle à l'action du sirolimus qui pourrait être mise en évidence par le groupe de E.K. Geissler et ses collègues à Ratisbonne.

D'un point de vue clinique, il existe une étude pilote récente de Kneteman et al. indiquant que la conversion précoce de l'immunosuppression de CNI en inhibiteurs de mTOR après OLT chez les patients atteints de CHC (n = 21) présentant un "risque élevé" de récidive tumorale entraîne un taux de récidive tumorale de seulement 19 % et une survie de 4 ans sur toute la durée de vie de 83% dans ce groupe. De plus, dans le groupe "faible risque" (n=19) le taux de récidive tumorale à 4 ans n'était que de 1/19. La survie à la récidive post-HCC était de 15,5 mois, ce qui est une nette amélioration par rapport aux données actuellement publiées. Bien que cette étude ne porte que sur un petit nombre de patients et ne soit pas contrôlée, elle suggère le rôle potentiel du sirolimus dans l'amélioration de la récidive tumorale, conduisant à une évolution plus bénigne de la maladie tumorale renouvelée.

Parmi les complications les plus graves du traitement immunosuppresseur dans la transplantation d'organes figure le risque élevé de récidive de néoplasie antérieure ou de développement d'un cancer de novo. Le CHC comprend 80 à 90 % des tumeurs malignes indiquant un OLT. Avant l'introduction de critères stricts pour le recrutement des tumeurs primitives du foie, la récidive tumorale entraînait de mauvais résultats à moyen et long terme. Le CHC a donc un taux de récidive inacceptable après OLT lorsque la taille de la tumeur dépasse 5 cm. Les données ELTR de 2003 ont montré une survie globale des patients à 5 ans pour une tumeur hépatique maligne (dont plus de 80 % de CHC dans ce groupe depuis 1997) de seulement 53 %, se comparant mal aux données de cirrhose hépatique non cholestatique de 74 % et même d'insuffisance hépatique aiguë de 62 %. Sur la base de travaux antérieurs et d'une publication historique en 1996 par Mazzaferro et al. de nombreux centres ont limité leur indication de transplantation hépatique en raison de critères cliniques basés sur la taille et le nombre de tumeurs aux soi-disant « critères de Milan ».

En appliquant ces critères, les données récentes d'un seul centre montrent une amélioration à la fois de la survie sans maladie et de la survie globale après l'OLT pour le CHC. Néanmoins, environ 30 % des patients de ces études qui étaient considérés comme remplissant les critères de Milan avant la transplantation, se sont avérés par examen histopathologique avoir une maladie étendue. Cela a conduit à une baisse spectaculaire de la survie globale et sans maladie, de 71-85% à 40-50%, et de 65-78% à 27-30%, respectivement.

Au total, toutes les observations précliniques et cliniques nous ont amenés à penser que l'utilisation du sirolimus chez les patients atteints de CHC pourrait améliorer la survie après une transplantation hépatique en diminuant le taux de récidive tumorale. Ainsi, les patients devraient rencontrer moins de problèmes post-transplantation avec la récidive du CHC, et peuvent donc s'attendre à une qualité de vie plus longue et meilleure.