肝细胞癌肝移植患者的免疫抑制

因肝细胞癌 (HCC) 而接受肝移植的患者面临两个主要问题。 首先，患者需要足够的免疫抑制药物以避免其同种异体移植物排斥。 其次，必须将 HCC 复发的风险降至最低。

迄今为止，广泛传播的论点是，用于减少同种异体移植物排斥反应的免疫抑制剂通常是致瘤性的，或者至少允许癌症发展，尽管对其致瘤作用知之甚少。 在实验数据证实的临床研究中，环孢菌素 (CsA) 可增强肿瘤细胞的生长特性和血管生成，并抑制 DNA 修复机制，促进其生长。 在实验性大鼠模型中，CsA 促进肝肿瘤的复发和生长。 在其他实验研究中，证明了在存在他克莫司的情况下人肝癌细胞的增殖率更高。

然而，并非所有免疫抑制剂都一定会促进肿瘤生长，事实上，它们都具有抗肿瘤活性。 免疫抑制剂量的西罗莫司具有有效的抗血管生成特性，可抑制肿瘤生长。 抗血管生成机制是由于抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 的产生和向内皮细胞发出信号。 除此之外，西罗莫司直接阻断关键细胞内通路 (mTOR) 并抑制细胞周期。 通过增加肿瘤细胞上的 E-钙粘蛋白表达，可以通过增加肿瘤细胞结合来减少肿瘤转移。

在这种情况下，必须提到的是，在移植受者也患有肿瘤的小鼠模型中，CsA 的促肿瘤作用被西罗莫司完全抵消。

特别是 HCC 似乎对 VEGF/血管生成特别敏感，表明 E.K.盖斯勒和雷根斯堡的同事。

从临床角度来看，Kneteman 等人最近进行了一项试点研究。表明在具有肿瘤复发“高风险”的 HCC 患者 (n=21) 中，OLT 后免疫抑制从 CNI 早期转换为 mTOR 抑制剂导致肿瘤复发率仅为 19% 并且 4 年的总生存期本组83%。 此外，在“低风险”组（n=19）中，4 年肿瘤复发率仅为 1/19。 HCC 后复发生存期为 15.5 个月，与目前公布的数据相比有显着改善。 尽管这项研究仅针对少数患者进行了报告且未进行对照，但它表明西罗莫司具有改善肿瘤复发的潜在作用，从而导致更良性的新发肿瘤病程。

器官移植中免疫抑制治疗最严重的并发症之一是既往肿瘤复发或新发癌症的高风险。 HCC 占指示 OLT 的恶性肿瘤的 80-90%。 在引入严格的原发性肝肿瘤入组标准之前，肿瘤复发导致中长期结果不佳。 因此，当肿瘤大小超过 5 cm 时，HCC 在 OLT 后具有不可接受的复发率。 2003 年的 ELTR 数据显示，肝恶性肿瘤患者的 5 年总生存率（包括自 1997 年以来该组中超过 80% 的 HCC）仅为 53%，与非胆汁淤积性肝硬化 74% 甚至急性肝功能衰竭的数据相比表现不佳62%。 基于以前的工作，以及 1996 年 Mazzaferro 等人发表的具有里程碑意义的出版物。由于基于肿瘤大小和数量的临床标准，许多中心将其肝移植适应症限制为所谓的“米兰标准”。

实施这些标准，最近的单中心数据显示 HCC 接受 OLT 后的无病生存率和总生存率都有所改善。 然而，在这些研究中，大约 30% 的患者在移植前被认为符合米兰标准，但通过组织病理学检查证明患有扩展性疾病。 这导致总生存率和无病生存率急剧下降，分别从 71-85% 下降到 40-50%，从 65-78% 下降到 27-30%。

总的来说，所有临床前和临床观察都使我们得出这样一个目的，即在 HCC 患者中使用西罗莫司可以通过降低肿瘤复发率来提高肝移植后的存活率。 因此，患者应该经历较少的移植后 HCC 复发问题，因此可以期待更长、更好的生活质量。