Immunsuppression bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation wegen hepatozellulärem Karzinom unterziehen

Bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation wegen eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) unterzogen haben, gibt es zwei Hauptprobleme. Erstens benötigt der Patient eine angemessene immunsuppressive Medikation, um eine Abstoßung seines Allotransplantats zu vermeiden. Zweitens muss das Risiko eines HCC-Rezidivs auf ein Minimum reduziert werden.

Bisher ist es ein weit verbreitetes Argument, dass immunsuppressive Mittel zur Reduzierung der Abstoßung von Allotransplantaten im Allgemeinen tumorerzeugend sind oder zumindest die Krebsentstehung zulassen, obwohl über ihre tumorerzeugende Wirkung wenig bekannt ist. In klinischen Studien, die durch experimentelle Daten untermauert wurden, steigert Cyclosporin (CsA) die Wachstumseigenschaften von Krebszellen und die Angiogenese in Tumoren und hemmt DNA-Reparaturmechanismen, wodurch deren Wachstum gefördert wird. In einem experimentellen Rattenmodell förderte CsA das Wiederauftreten und Wachstum von Lebertumoren. In anderen experimentellen Studien wurde eine höhere Proliferationsrate menschlicher Hepatomzellen in Gegenwart von Tacrolimus nachgewiesen.

Dennoch fördern nicht alle immunsuppressiven Wirkstoffe notwendigerweise das Tumorwachstum und können tatsächlich antineoplastische Aktivitäten haben. Sirolimus hat in immunsuppressiven Dosen starke antiangiogene Eigenschaften, die das Tumorwachstum hemmen. Der antiangiogenetische Mechanismus beruht auf der Hemmung der Produktion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und der Signalübertragung an Endothelzellen. Darüber hinaus blockiert Sirolimus direkt kritische intrazelluläre Pfade (mTOR) und hemmt den Zellzyklus. Durch eine erhöhte E-Cadherin-Expression auf Tumorzellen kann die Tumormetastasierung durch eine erhöhte Tumorzellbindung reduziert werden.

In diesem Zusammenhang muss erwähnt werden, dass in Mausmodellen, in denen ein Transplantatempfänger auch einen Tumor hat, die protumoralen Effekte von CsA durch Sirolimus vollständig aufgehoben werden.

Insbesondere HCC scheint besonders empfindlich auf VEGF/Angiogenese zu reagieren, was auf eine mögliche Anfälligkeit für die Wirkung von Sirolimus hinweist, was von der Gruppe um E.K. gezeigt werden konnte. Geissler und Kollegen in Regensburg.

Aus klinischer Sicht gibt es eine aktuelle Pilotstudie von Kneteman et al. Dies weist darauf hin, dass eine frühe Umstellung der Immunsuppression von CNI auf mTOR-Inhibitoren nach OLT bei HCC-Patienten (n=21) mit einem „hohen Risiko“ für ein Tumorrezidiv zu einer Tumorrezidivrate von nur 19 % und einem Gesamtüberleben von 4 Jahren führt 83 % in dieser Gruppe. Darüber hinaus betrug die 4-Jahres-Tumorrezidivrate in der „Niedrigrisiko“-Gruppe (n=19) nur 1/19. Die Überlebenszeit nach einem HCC-Rezidiv betrug 15,5 Monate, was eine deutliche Verbesserung im Vergleich zu den aktuell veröffentlichten Daten darstellt. Obwohl diese Studie nur über eine kleine Anzahl von Patienten berichtet und nicht kontrolliert wird, deutet sie auf die mögliche Rolle von Sirolimus bei der Linderung von Tumorrezidiven hin, was zu einem harmloseren Verlauf einer erneuten Tumorerkrankung führt.

Zu den schwerwiegendsten Komplikationen einer immunsuppressiven Therapie bei Organtransplantationen gehört das hohe Risiko eines erneuten Auftretens früherer Neoplasien oder der Entwicklung von De-novo-Krebs. HCC macht 80–90 % der malignen Erkrankungen aus, die auf eine OLT hinweisen. Vor der Einführung strenger Kriterien für die Aufnahme primärer Lebertumoren führte das Wiederauftreten von Tumoren zu schlechten mittel- und langfristigen Ergebnissen. HCC weist daher nach OLT eine inakzeptable Rezidivrate auf, wenn der Tumor eine Größe von mehr als 5 cm aufweist. ELTR-Daten aus dem Jahr 2003 zeigten ein 5-Jahres-Gesamtüberleben der Patienten bei bösartigen Lebererkrankungen (einschließlich mehr als 80 % HCC in dieser Gruppe seit 1997) von lediglich 53 %, was im Vergleich zu Daten für nicht-cholestatische Leberzirrhose von 74 % und sogar akutem Leberversagen schlecht ist von 62 %. Basierend auf früheren Arbeiten und einer bahnbrechenden Veröffentlichung von Mazzaferro et al. aus dem Jahr 1996. Viele Zentren haben ihre Indikation zur Lebertransplantation aufgrund klinischer Kriterien anhand der Tumorgröße und -anzahl auf die sogenannten „Mailand-Kriterien“ beschränkt.

Bei der Umsetzung dieser Kriterien zeigen aktuelle Daten einzelner Zentren eine Verbesserung sowohl des krankheitsfreien Überlebens als auch des Gesamtüberlebens nach OLT bei HCC. Dennoch wurde bei ungefähr 30 % der Patienten in diesen Studien, von denen angenommen wurde, dass sie vor der Transplantation die Milan-Kriterien erfüllten, durch histopathologische Untersuchung eine verlängerte Erkrankung nachgewiesen. Dies führte zu einem dramatischen Rückgang des Gesamtüberlebens und des krankheitsfreien Überlebens von 71–85 % auf 40–50 % bzw. von 65–78 % auf 27–30 %.

Insgesamt haben uns alle präklinischen und klinischen Beobachtungen zu dem Schluss geführt, dass der Einsatz von Sirolimus bei HCC-Patienten das Überleben nach Lebertransplantation verbessern könnte, indem die Tumorrezidivrate gesenkt wird. Somit dürften die Patienten nach der Transplantation weniger Probleme mit einem HCC-Rezidiv haben und könnten daher mit einer längeren und besseren Lebensqualität rechnen.