統合失調症患者におけるニコチン依存のメカニズムとしての神経抑制

SCZ患者の喫煙率は異常に高い。 喫煙が健康、経済、社会に与える悪影響を考慮すると、この分野での治療努力は不可欠です。 このような取り組みは、部分的には、この特殊な集団における喫煙の根本的な原因についての理解の向上に基づいています。 例えば、いくつかの研究系統は、喫煙が特定のSCZ関連症状（すなわち、負の精神病症状、負の感情、認知障害）を改善し、患者がニコチンによる自己治療のために喫煙する可能性があることを示している。 ただし、この効果の根底にあるメカニズムは不明です。 現在の提案では、改良された NI がそのようなメカニズムの 1 つである可能性があると仮定しています。 より具体的には、NI は喫煙と症状改善の関係を媒介すると考えられています。 また、提唱されているメカニズムの性質を考慮すると、ニコチンに関連した NI の変化は、禁煙プログラム後の禁煙/減量率および/または再発率を予測できる可能性があると考えられます。 さらに、CHRNA7 の変異体は、SCZ 患者における NI の減少、喫煙に対する脆弱性、および喫煙治療抵抗性の遺伝的基盤を表している可能性があります。 これらの仮説は、次のことを示唆する以前の実験によって裏付けられています。(1) SCZ 患者は NI が減少しています (Adler et al., 1998)。 (2) ニコチン投与(α-7-ニコチン性受容体への影響を介して、GABA作動性介在ニューロンを活性化する)は、これらの患者のNIを増強する(Adler et al., 1998)。 (3) α-7-ニコチン性受容体の遺伝的変異により、SCZ患者の喫煙リスクが増加する(Leonard et al., 1996)。そして、(4) NI のレベルが高いほど、陰性症状が少なく、否定的な感情が少なく、認知力が良好であると関連している (Yee et al., 1998)。 しかし、これらの研究は、サンプルサイズが小さいこと、交絡変数（ニコチン離脱の影響など）の存在、関連する症状領域の試験が限られていることなど、いくつかの方法論的および概念的な欠点によって妨げられてきました。 さらに、これまでの研究では、提案されたモデルの孤立した側面のみが調査されており、変数間の中心的な関係の多くはテストされておらず、推測的なままになっています。 現在の提案は、学際的な科学チームの文脈内でこれらの方法論的問題を修正することを目指しています。 世界的に見て、その目的は 2 つあります。 まず、ニコチンが症状の軽減を引き起こすという以前の発見を再現し、拡張することです。 次に、これらの影響の根底にある神経生理学的および遺伝的メカニズムを調査します。 この研究で取り上げられた具体的な目的と仮説は次のとおりです。

1. SCZの症状に対するニコチンの影響を調査するために、一時的な禁煙後のSCZの喫煙者にニコチンとプラセボを急性投与する。 この目的は、十分な量のサンプルを使用し、症状改善に関連するいくつかの領域を同時にテストすることで、これまでの研究を拡張します。 仮説: ニコチンを投与された患者では、プラセボを投与された患者と比較して、陰性症状、否定的な感情、認知障害の領域全体で大幅な改善が見られることが明らかです。
2. 離脱とは無関係に、SCZの症状に対するニコチンの影響を調査するために、SCZの非喫煙者にニコチンとプラセボを緊急投与する。 この目的により、ニコチンの直接的な神経への影響と離脱症状の終結の影響とを方法論的に明確にすることが可能となる。 さらに、これは、喫煙に伴う健康リスクを伴わずに提供される、治療薬としてのニコチンの急性治療上の利点に関する有益なデータを提供するでしょう。 仮説: ニコチンを投与された患者とプラセボを投与された患者では、すべての症状領域にわたって大幅な改善が見られることが明らかです。
3. 急性ニコチン投与と症状軽減との関係が（ERP および TMS パラダイムによって測定される）NI の増加によって媒介されるかどうかを確認するため（Kenny らによって概説された統計手法を使用）（Baron & Kenny、1986; Judd &Kenny、1981）。 仮説: NI は、ニコチン投与と症状軽減の関係を仲介するための統計的基準を満たすでしょう。
4. ニコチンに関連したNIの変化が患者の禁煙能力、必要なニコチン補充療法（NRT）の量、禁煙プログラム完了後の禁煙率と喫煙再発率を予測するかどうかを確認する。 仮説: NI は、一般人口からの喫煙削減に関する従来の予測因子 (つまり、年齢、婚姻状況、対処法など) を超えて、喫煙削減量と NRT 使用量、ならびに禁煙率と再発率の重要かつ独自の予測因子として機能するでしょう。リソース、社会経済的地位、喫煙に関連した健康問題、1 日に喫煙するタバコの本数、アルコールとコーヒーの併用摂取、治療遵守、変化の段階) (Matheny & Weatherman、1998; Ockene et al.、2000; Oritz et al.、1998)。 、2003）。
5. CHRNA7の多型がNI欠損の大きさ、急性ニコチン投与後の症状軽減、SCZ患者の喫煙率、および/または禁煙治療後の禁煙/減少率または再発率と関連しているかどうかを調査する。 仮説: CHRNA7 多型と上記の臨床変数のそれぞれの間には、重大な遺伝的関連性が証明されるでしょう。