Inibizione neurale come meccanismo di dipendenza da nicotina tra le persone con schizofrenia

La prevalenza del fumo è insolitamente alta tra i pazienti con SCZ. Alla luce delle conseguenze sanitarie, economiche e sociali negative del fumo, gli sforzi terapeutici in questo settore sono imperativi. Tali sforzi si basano, in parte, su una migliore comprensione delle cause alla base del fumo all'interno di questa popolazione unica. Ad esempio, diverse linee di ricerca hanno indicato che il fumo migliora specifici sintomi correlati alla SCZ (cioè sintomi psicotici negativi, affetti negativi, deficit cognitivi) e che i pazienti possono fumare per auto-medicare con la nicotina. Tuttavia, i meccanismi alla base di questo effetto sono sconosciuti. L'attuale proposta ipotizza che il miglioramento della NI possa essere uno di questi meccanismi. Più specificamente, la NI è concepita come mediatore della relazione tra fumo e miglioramento dei sintomi. Inoltre, data la sua natura meccanicistica proposta, riteniamo che i cambiamenti correlati alla nicotina nell'NI possano prevedere tassi di cessazione/riduzione e/o ricaduta a seguito di un programma per smettere di fumare. Inoltre, le varianti di CHRNA7 rappresentano probabilmente le basi genetiche della diminuzione dell'NI, della vulnerabilità al fumo e della resistenza al trattamento del fumo tra i pazienti con SCZ. Queste ipotesi sono supportate da precedenti esperimenti che suggeriscono: (1) i pazienti con SCZ hanno diminuito NI (Adler et al., 1998); (2) la somministrazione di nicotina (tramite i suoi effetti sul recettore alfa-7-nicotinico, che a sua volta attiva gli interneuroni GABAergici) migliora l'NI in questi pazienti (Adler et al., 1998); (3) la variazione genetica nel recettore alfa-7-nicotinico aumenta il rischio di fumare tra i pazienti con SCZ (Leonard et al., 1996); e, (4) livelli più elevati di NI sono associati a un minor numero di sintomi negativi, affetti meno negativi e una migliore cognizione (Yee et al., 1998). Tuttavia, questi studi sono stati ostacolati da diverse carenze metodologiche e concettuali, tra cui campioni di piccole dimensioni, la presenza di variabili confondenti (ad esempio, gli effetti dell'astinenza da nicotina) e test limitati dei domini dei sintomi rilevanti. Inoltre, studi precedenti hanno esaminato solo aspetti isolati del modello proposto, lasciando molte delle relazioni centrali tra variabili non testate e speculative. L'attuale proposta cerca di correggere questi problemi metodologici nel contesto di un gruppo scientifico multidisciplinare. A livello globale, i suoi obiettivi sono duplici. In primo luogo, per replicare ed estendere le precedenti scoperte secondo cui la nicotina provoca l'attenuazione dei sintomi. Secondo per indagare i meccanismi neurofisiologici e genetici alla base di questi effetti. Gli obiettivi specifici e le ipotesi affrontate in questo studio sono i seguenti:

1. Somministrare acutamente la nicotina rispetto al placebo ai fumatori con SCZ dopo un'astinenza transitoria dalle sigarette, al fine di studiare l'effetto della nicotina sui sintomi SCZ. Questo obiettivo estende la ricerca precedente impiegando un campione adeguatamente ampio e testando contemporaneamente diversi domini rilevanti del miglioramento dei sintomi. Ipotesi: miglioramenti significativamente maggiori nei domini dei sintomi negativi, degli affetti negativi e dei deficit cognitivi saranno evidenti tra quei pazienti che ricevono nicotina rispetto al placebo.
2. Somministrare acutamente la nicotina rispetto al placebo ai non fumatori con SCZ al fine di studiare gli effetti della nicotina sui sintomi della SCZ, indipendentemente dall'astinenza. Questo obiettivo consente la disambiguazione metodologica degli effetti neurali diretti della nicotina dagli effetti della cessazione dei sintomi di astinenza. Inoltre, ciò fornirà dati seminali sui benefici del trattamento acuto della nicotina come agente terapeutico, fornito senza i rischi per la salute associati al fumo. Ipotesi: miglioramenti significativamente maggiori in tutti i domini dei sintomi saranno evidenti tra quei pazienti trattati con nicotina rispetto al placebo.
3. Accertare (usando tecniche statistiche delineate da Kenny e altri) (Baron & Kenny, 1986; Judd & Kenny, 1981) se la relazione tra somministrazione acuta di nicotina e riduzione dei sintomi è mediata da un aumento di NI (misurato tramite i paradigmi ERP e TMS). Ipotesi: NI soddisferà i criteri statistici per mediare la relazione tra somministrazione di nicotina e riduzione dei sintomi.
4. Per accertare se i cambiamenti correlati alla nicotina in NI predicono la capacità dei pazienti di ridurre il fumo, la quantità di terapia sostitutiva della nicotina (NRT) richiesta e i tassi di cessazione e ricaduta del fumo dopo il completamento di un programma di cessazione del fumo. Ipotesi: NI opererà come un predittore significativo e unico della quantità di riduzione del fumo e dell'uso di NRT, così come dei tassi di cessazione e ricaduta, al di là dei predittori convenzionali di riduzione del fumo dalla popolazione generale (cioè età, stato civile, coping risorse umane, stato socioeconomico, problemi di salute correlati al fumo, numero di sigarette fumate al giorno, consumo concomitante di alcol e caffè, compliance al trattamento e stadio del cambiamento) (Matheny & Weatherman, 1998; Ockene et al., 2000; Oritz et al. , 2003).
5. Indagare se i polimorfismi in CHRNA7 sono associati all'entità dei deficit di NI, alla riduzione dei sintomi dopo la somministrazione acuta di nicotina, ai tassi di fumo tra i pazienti con SCZ e/o ai tassi di cessazione/riduzione o ricaduta dopo il trattamento per smettere di fumare. Ipotesi: sarà dimostrata un'associazione genetica significativa tra i polimorfismi CHRNA7 e ciascuna delle variabili cliniche sopra elencate.