Inibição neural como mecanismo de dependência de nicotina entre pessoas com esquizofrenia

A prevalência de tabagismo é incomumente alta entre os pacientes com SCZ. À luz das consequências negativas para a saúde, econômicas e sociais do tabagismo, os esforços de tratamento nessa área são imperativos. Esses esforços se baseiam, em parte, em uma melhor compreensão das causas subjacentes do tabagismo nessa população única. Por exemplo, várias linhas de pesquisa indicaram que fumar melhora sintomas específicos relacionados à SCZ (ou seja, sintomas psicóticos negativos, afeto negativo, déficits cognitivos) e que os pacientes podem fumar para se automedicar com nicotina. No entanto, o(s) mecanismo(s) subjacente(s) a este efeito são desconhecidos. A proposta atual postula que o NI aprimorado pode ser um desses mecanismos. Mais especificamente, a IN é concebida como mediadora da relação entre tabagismo e melhora dos sintomas. Além disso, dada a sua natureza mecanicista proposta, acreditamos que as alterações relacionadas à nicotina em NI podem prever as taxas de abandono/redução e/ou recaída após um programa de cessação do tabagismo. Além disso, as variantes de CHRNA7 provavelmente representam as bases genéticas da diminuição da NI, vulnerabilidade ao tabagismo e resistência ao tratamento do tabagismo entre pacientes com SCZ. Essas hipóteses são apoiadas por experimentos anteriores que sugerem: (1) pacientes com SCZ têm diminuição da NI (Adler et al., 1998); (2) a administração de nicotina (através de seus efeitos no receptor alfa-7-nicotínico, que, por sua vez, ativa os interneurônios GABAérgicos) aumenta a NI nesses pacientes (Adler et al., 1998); (3) variação genética no receptor alfa-7-nicotínico aumenta o risco de tabagismo entre pacientes com SCZ (Leonard et al., 1996); e, (4) níveis mais altos de NI estão associados a menos sintomas negativos, menos afeto negativo e melhor cognição (Yee et al., 1998). No entanto, esses estudos foram dificultados por várias deficiências metodológicas e conceituais, incluindo amostras pequenas, presença de variáveis ​​de confusão (por exemplo, os efeitos da abstinência de nicotina) e testes limitados de domínios de sintomas relevantes. Além disso, estudos anteriores examinaram apenas aspectos isolados do modelo proposto, deixando muitas das relações centrais entre as variáveis ​​não testadas e especulativas. A presente proposta procura rectificar estas questões metodológicas no contexto de uma equipa científica multidisciplinar. Globalmente, seus objetivos são duplos. Primeiro, para replicar e ampliar as descobertas anteriores de que a nicotina causa atenuação dos sintomas. Segundo, para investigar os mecanismos neurofisiológicos e genéticos subjacentes a esses efeitos. Os objetivos específicos e as hipóteses abordadas neste estudo são os seguintes:

1. Administrar agudamente nicotina versus placebo a fumantes com SCZ após abstinência transitória de cigarros, a fim de investigar o efeito da nicotina nos sintomas SCZ. Este objetivo estende pesquisas anteriores, empregando uma amostra adequadamente grande e testando simultaneamente vários domínios relevantes de melhora dos sintomas. Hipótese: Melhorias significativamente maiores nos domínios dos sintomas negativos, afeto negativo e déficits cognitivos serão evidentes entre os pacientes que receberam nicotina versus placebo.
2. Administrar agudamente nicotina versus placebo a não fumantes com SCZ, a fim de investigar os efeitos da nicotina nos sintomas da SCZ, independentemente da abstinência. Este objetivo permite a desambiguação metodológica dos efeitos neurais diretos da nicotina dos efeitos do término dos sintomas de abstinência. Além disso, isso fornecerá dados seminais sobre os benefícios do tratamento agudo da nicotina como agente terapêutico, administrado sem os riscos à saúde associados ao tabagismo. Hipótese: Melhorias significativamente maiores em todos os domínios dos sintomas serão evidentes entre os pacientes que receberam nicotina versus placebo.
3. Verificar (usando técnicas estatísticas descritas por Kenny e outros) (Baron & Kenny, 1986; Judd & Kenny, 1981) se a relação entre a administração aguda de nicotina e a redução dos sintomas é mediada pelo aumento de NI (conforme medido pelos paradigmas ERP e TMS). Hipótese: NI atenderá aos critérios estatísticos para mediar a relação entre a administração de nicotina e a redução dos sintomas.
4. Para verificar se as alterações relacionadas à nicotina em NI preveem a capacidade dos pacientes de reduzir o tabagismo, a quantidade de terapia de reposição de nicotina (NRT) necessária e as taxas de abandono e recaída após a conclusão de um programa de cessação do tabagismo. Hipótese: NI funcionará como um preditor significativo e único da quantidade de redução do tabagismo e uso de NRT, bem como taxas de abandono e recaída, além dos preditores convencionais de redução do tabagismo da população em geral (ou seja, idade, estado civil, enfrentamento recursos, status socioeconômico, problemas de saúde relacionados ao tabagismo, número de cigarros fumados por dia, consumo concomitante de álcool e café, adesão ao tratamento e estágio de mudança) (Matheny & Weatherman, 1998; Ockene et al., 2000; Oritz et al. , 2003).
5. Investigar se os polimorfismos em CHRNA7 estão associados à magnitude dos déficits de NI, reduções de sintomas após administração aguda de nicotina, taxas de tabagismo entre pacientes com SCZ e/ou taxas de abandono/redução ou recaída após o tratamento para parar de fumar. Hipótese: Associação genética significativa será demonstrada entre os polimorfismos CHRNA7 e cada uma das variáveis ​​clínicas listadas acima.