Inhibition neurale en tant que mécanisme de dépendance à la nicotine chez les personnes atteintes de schizophrénie

La prévalence du tabagisme est exceptionnellement élevée chez les patients atteints de SCZ. À la lumière des conséquences sanitaires, économiques et sociales négatives du tabagisme, les efforts de traitement dans ce domaine sont impératifs. Ces efforts reposent, en partie, sur une meilleure compréhension des causes sous-jacentes du tabagisme au sein de cette population unique. Par exemple, plusieurs lignes de recherche ont indiqué que le tabagisme améliore les symptômes spécifiques liés à la SCZ (c. Cependant, le ou les mécanismes sous-jacents à cet effet sont inconnus. La proposition actuelle postule que l'amélioration du NI peut être l'un de ces mécanismes. Plus précisément, NI est conçu comme un médiateur de la relation entre le tabagisme et l'amélioration des symptômes. De plus, compte tenu de sa nature mécaniste proposée, nous pensons que les changements liés à la nicotine dans le NI peuvent prédire les taux d'abandon/réduction et/ou de rechute à la suite d'un programme de sevrage tabagique. De plus, les variantes de CHRNA7 représentent probablement les fondements génétiques de la diminution de l'IN, de la vulnérabilité au tabagisme et de la résistance au traitement du tabagisme chez les patients atteints de SCZ. Ces hypothèses sont étayées par des expériences antérieures qui suggèrent : (1) que les patients atteints de SCZ ont une NI réduite (Adler et al., 1998) ; (2) l'administration de nicotine (via ses effets sur le récepteur alpha-7-nicotinique, qui, à son tour, active les interneurones GABAergiques) améliore l'IN chez ces patients (Adler et al., 1998); (3) la variation génétique du récepteur alpha-7-nicotinique augmente le risque de tabagisme chez les patients atteints de SCZ (Leonard et al., 1996); et (4) des niveaux plus élevés d'IN sont associés à moins de symptômes négatifs, moins d'affects négatifs et une meilleure cognition (Yee et al., 1998). Cependant, ces études ont été entravées par plusieurs lacunes méthodologiques et conceptuelles, notamment la petite taille des échantillons, la présence de variables confusionnelles (par exemple, les effets du sevrage de la nicotine) et les tests limités des domaines de symptômes pertinents. De plus, des études antérieures n'ont examiné que des aspects isolés du modèle proposé, laissant de nombreuses relations centrales entre les variables non testées et spéculatives. La présente proposition vise à rectifier ces problèmes méthodologiques dans le cadre d'une équipe scientifique pluridisciplinaire. Globalement, ses objectifs sont doubles. Premièrement, pour reproduire et étendre les découvertes précédentes selon lesquelles la nicotine provoque une atténuation des symptômes. Deuxièmement, étudier les mécanismes neurophysiologiques et génétiques sous-jacents de ces effets. Les objectifs et hypothèses spécifiques abordés dans cette étude sont les suivants :

1. Administrer de manière aiguë de la nicotine par rapport à un placebo aux fumeurs atteints de SCZ après une abstinence transitoire de cigarettes, afin d'étudier l'effet de la nicotine sur les symptômes de la SCZ. Cet objectif prolonge les recherches antérieures en utilisant un échantillon suffisamment grand et en testant simultanément plusieurs domaines pertinents d'amélioration des symptômes. Hypothèse : Des améliorations significativement plus importantes dans les domaines des symptômes négatifs, de l'affect négatif et des déficits cognitifs seront évidentes chez les patients recevant de la nicotine par rapport au placebo.
2. Administrer de manière aiguë de la nicotine par rapport à un placebo à des non-fumeurs atteints de SCZ afin d'étudier les effets de la nicotine sur les symptômes de SCZ, indépendamment du sevrage. Cet objectif permet la désambiguïsation méthodologique des effets neuronaux directs de la nicotine des effets de la fin des symptômes de sevrage. De plus, cela fournira des données fondamentales concernant les avantages du traitement aigu de la nicotine en tant qu'agent thérapeutique, administré sans les risques pour la santé associés au tabagisme. Hypothèse : Des améliorations significativement plus importantes dans tous les domaines de symptômes seront évidentes chez les patients recevant de la nicotine par rapport au placebo.
3. Déterminer (à l'aide de techniques statistiques décrites par Kenny et al.) (Baron & Kenny, 1986 ; Judd & Kenny, 1981) si la relation entre l'administration aiguë de nicotine et la réduction des symptômes est médiée par une augmentation de l'IN (telle que mesurée via les paradigmes ERP et TMS). Hypothèse : NI répondra aux critères statistiques de médiation de la relation entre l'administration de nicotine et la réduction des symptômes.
4. Déterminer si les modifications de l'IN liées à la nicotine prédisent la capacité des patients à réduire leur consommation de tabac, la quantité de thérapie de remplacement de la nicotine (TRN) nécessaire et les taux d'arrêt du tabac et de rechute après la fin d'un programme de sevrage tabagique. Hypothèse : NI fonctionnera comme un prédicteur significatif et unique de la quantité de réduction du tabagisme et d'utilisation des TRN, ainsi que des taux d'abandon et de rechute, au-delà des prédicteurs conventionnels de la réduction du tabagisme dans la population générale (c. ressources, statut socio-économique, problèmes de santé liés au tabagisme, nombre de cigarettes fumées par jour, consommation concomitante d'alcool et de café, observance du traitement et stade de changement) (Matheny et Weatherman, 1998 ; Ockene et al., 2000 ; Oritz et al. , 2003).
5. Déterminer si les polymorphismes de CHRNA7 sont associés à l'ampleur des déficits en NI, à la réduction des symptômes après l'administration aiguë de nicotine, aux taux de tabagisme chez les patients atteints de SCZ et/ou aux taux d'abandon/réduction ou de rechute après un traitement de sevrage tabagique. Hypothèse : Une association génétique significative sera démontrée entre les polymorphismes CHRNA7 et chacune des variables cliniques énumérées ci-dessus.