Neuronale Hemmung als Mechanismus der Nikotinabhängigkeit bei Personen mit Schizophrenie

Die Prävalenz des Rauchens ist bei Patienten mit SCZ ungewöhnlich hoch. Angesichts der negativen gesundheitlichen, wirtschaftlichen und sozialen Folgen des Rauchens sind Behandlungsanstrengungen in diesem Bereich unerlässlich. Diese Bemühungen beruhen zum Teil auf einem besseren Verständnis der zugrunde liegenden Ursachen des Rauchens in dieser einzigartigen Bevölkerungsgruppe. Beispielsweise haben mehrere Forschungsrichtungen darauf hingewiesen, dass Rauchen bestimmte SCZ-bezogene Symptome verbessert (d. h. negative psychotische Symptome, negative Affekte, kognitive Defizite) und dass Patienten zur Selbstmedikation mit Nikotin rauchen können. Die Mechanismen, die diesem Effekt zugrunde liegen, sind jedoch unbekannt. Der aktuelle Vorschlag geht davon aus, dass eine verbesserte NI ein solcher Mechanismus sein könnte. Insbesondere wird NI als Vermittler des Zusammenhangs zwischen Rauchen und Symptomverbesserung verstanden. Aufgrund des vorgeschlagenen mechanistischen Charakters glauben wir außerdem, dass nikotinbedingte Veränderungen des Nikotinspiegels die Raucherentwöhnungs-/Reduktions- und/oder Rückfallraten nach einem Programm zur Raucherentwöhnung vorhersagen können. Darüber hinaus stellen Varianten von CHRNA7 wahrscheinlich die genetischen Grundlagen für eine verringerte NI, eine Anfälligkeit für das Rauchen und eine Resistenz gegenüber der Raucherbehandlung bei Patienten mit SCZ dar. Diese Hypothesen werden durch frühere Experimente gestützt, die Folgendes nahelegen: (1) Patienten mit SCZ haben einen verringerten NI (Adler et al., 1998); (2) Die Verabreichung von Nikotin (über seine Wirkung auf den Alpha-7-Nikotinrezeptor, der wiederum GABAerge Interneurone aktiviert) verstärkt die NI bei diesen Patienten (Adler et al., 1998); (3) genetische Variationen im Alpha-7-Nikotinrezeptor erhöhen das Rauchrisiko bei Patienten mit SCZ (Leonard et al., 1996); und (4) höhere NI-Werte sind mit weniger negativen Symptomen, weniger negativen Auswirkungen und besserer Kognition verbunden (Yee et al., 1998). Diese Studien wurden jedoch durch mehrere methodische und konzeptionelle Mängel behindert, darunter kleine Stichprobengrößen, das Vorhandensein von Störvariablen (z. B. die Auswirkungen des Nikotinentzugs) und begrenzte Tests relevanter Symptombereiche. Darüber hinaus haben frühere Studien nur isolierte Aspekte des vorgeschlagenen Modells untersucht, sodass viele der zentralen Beziehungen zwischen Variablen ungetestet und spekulativ blieben. Der aktuelle Vorschlag zielt darauf ab, diese methodischen Probleme im Kontext eines multidisziplinären wissenschaftlichen Teams zu beheben. Auf globaler Ebene verfolgt es zwei Ziele. Erstens, um frühere Erkenntnisse zu reproduzieren und zu erweitern, dass Nikotin eine Symptomabschwächung verursacht. Zweitens, um die zugrunde liegenden neurophysiologischen und genetischen Mechanismen dieser Effekte zu untersuchen. Die in dieser Studie behandelten spezifischen Ziele und Hypothesen lauten wie folgt:

1. Zur akuten Verabreichung von Nikotin im Vergleich zu Placebo an Raucher mit SCZ nach vorübergehender Zigarettenabstinenz, um die Wirkung von Nikotin auf die SCZ-Symptome zu untersuchen. Dieses Ziel erweitert frühere Forschungen durch die Verwendung einer ausreichend großen Stichprobe und das gleichzeitige Testen mehrerer relevanter Bereiche der Symptomverbesserung. Hypothese: Deutlich größere Verbesserungen in den Bereichen negative Symptome, negativer Affekt und kognitive Defizite werden bei den Patienten, die Nikotin im Vergleich zu Placebo erhalten, offensichtlich sein.
2. Zur akuten Verabreichung von Nikotin im Vergleich zu Placebo an Nichtraucher mit SCZ, um die Auswirkungen von Nikotin auf die Symptome von SCZ unabhängig vom Entzug zu untersuchen. Dieses Ziel ermöglicht die methodische Unterscheidung der direkten neuronalen Wirkungen von Nikotin von den Auswirkungen der Beendigung der Entzugssymptome. Darüber hinaus werden dadurch wegweisende Daten zum akuten Behandlungsnutzen von Nikotin als Therapeutikum geliefert, ohne dass die mit dem Rauchen verbundenen Gesundheitsrisiken auftreten. Hypothese: Bei den Patienten, die Nikotin im Vergleich zu Placebo erhalten, werden deutlich größere Verbesserungen in allen Symptombereichen zu beobachten sein.
3. Um festzustellen (unter Verwendung statistischer Techniken, die von Kenny und anderen beschrieben wurden) (Baron & Kenny, 1986; Judd & Kenny, 1981), ob die Beziehung zwischen akuter Nikotinverabreichung und Symptomreduktion durch erhöhte NI (gemessen über ERP- und TMS-Paradigmen) vermittelt wird. Hypothese: NI erfüllt die statistischen Kriterien zur Vermittlung der Beziehung zwischen Nikotinverabreichung und Symptomreduktion.
4. Es sollte festgestellt werden, ob nikotinbedingte Veränderungen der NI die Fähigkeit der Patienten, das Rauchen zu reduzieren, die Menge der erforderlichen Nikotinersatztherapie (NRT) und die Häufigkeit von Raucherentwöhnungen und Raucherrückfällen nach Abschluss eines Raucherentwöhnungsprogramms vorhersagen. Hypothese: NI wird als signifikanter und einzigartiger Prädiktor für das Ausmaß der Raucherreduzierung und des NRT-Einsatzes sowie der Raucherentwöhnungs- und Rückfallraten fungieren und über die herkömmlichen Prädiktoren für die Raucherreduzierung in der Allgemeinbevölkerung (d. h. Alter, Familienstand, Bewältigung) hinausgehen Ressourcen, sozioökonomischer Status, rauchbedingte Gesundheitsprobleme, Anzahl der pro Tag gerauchten Zigaretten, gleichzeitiger Alkohol- und Kaffeekonsum, Therapietreue und Stadium der Veränderung) (Matheny & Weatherman, 1998; Ockene et al., 2000; Oritz et al. , 2003).
5. Es sollte untersucht werden, ob Polymorphismen in CHRNA7 mit dem Ausmaß der NI-Defizite, der Symptomreduktion nach akuter Nikotinverabreichung, der Raucherquote bei Patienten mit SCZ und/oder der Raucherentwöhnungs-/Reduktions- oder Rückfallquote nach einer Raucherentwöhnungsbehandlung zusammenhängen. Hypothese: Es wird eine signifikante genetische Assoziation zwischen CHRNA7-Polymorphismen und jeder der oben aufgeführten klinischen Variablen nachgewiesen.