Hamowanie neuronalne jako mechanizm uzależnienia od nikotyny wśród osób ze schizofrenią

Częstość palenia jest niezwykle wysoka wśród pacjentów z SCZ. W świetle negatywnych konsekwencji zdrowotnych, ekonomicznych i społecznych palenia tytoniu podjęcie działań terapeutycznych w tym zakresie jest koniecznością. Takie wysiłki opierają się częściowo na lepszym zrozumieniu przyczyn palenia w tej wyjątkowej populacji. Na przykład kilka linii badań wykazało, że palenie poprawia określone objawy związane z SCZ (tj. Negatywne objawy psychotyczne, negatywny afekt, deficyty poznawcze) i że pacjenci mogą palić, aby samoleczyć się nikotyną. Jednak mechanizm (mechanizmy) leżący u podstaw tego efektu nie jest znany. Obecna propozycja zakłada, że ​​jednym z takich mechanizmów może być ulepszona NI. Mówiąc dokładniej, NI jest postrzegany jako mediator związku między paleniem a poprawą objawów. Ponadto, biorąc pod uwagę jego proponowany mechanistyczny charakter, uważamy, że zmiany związane z nikotyną w NI mogą przewidywać wskaźniki rzucania palenia / redukcji i / lub nawrotów po programie rzucania palenia. Ponadto warianty CHRNA7 prawdopodobnie reprezentują genetyczne podstawy obniżonego NI, podatności na palenie i oporności na leczenie palenia wśród pacjentów z SCZ. Hipotezy te są poparte wcześniejszymi eksperymentami, które sugerują: (1) pacjenci z SCZ obniżyli NI (Adler i in., 1998); (2) podawanie nikotyny (poprzez jej wpływ na receptor alfa-7-nikotynowy, który z kolei aktywuje interneurony GABA-ergiczne) wzmacnia NI u tych pacjentów (Adler i in., 1998); (3) zmienność genetyczna receptora alfa-7-nikotynowego zwiększa ryzyko palenia wśród pacjentów z SCZ (Leonard i in., 1996); oraz (4) wyższe poziomy NI są związane z mniejszą liczbą negatywnych objawów, mniejszym negatywnym afektem i lepszym poznaniem (Yee i in., 1998). Jednak badania te zostały utrudnione przez kilka niedociągnięć metodologicznych i koncepcyjnych, w tym małe rozmiary próbek, obecność zakłócających zmiennych (np. Co więcej, poprzednie badania dotyczyły tylko pojedynczych aspektów proponowanego modelu, pozostawiając wiele głównych relacji między zmiennymi nieprzetestowanymi i spekulatywnymi. Obecny wniosek ma na celu rozwiązanie tych problemów metodologicznych w kontekście multidyscyplinarnego zespołu naukowego. Globalnie jej cele są dwojakie. Po pierwsze, aby powtórzyć i rozszerzyć wcześniejsze ustalenia, że ​​nikotyna powoduje złagodzenie objawów. Po drugie, zbadanie leżących u podstaw neurofizjologicznych i genetycznych mechanizmów tych efektów. Konkretne cele i hipotezy uwzględnione w tym badaniu są następujące:

1. Doraźne podawanie nikotyny w porównaniu z placebo palaczom z SCZ po przejściowej abstynencji od papierosów, w celu zbadania wpływu nikotyny na objawy SCZ. Ten cel rozszerza wcześniejsze badania, wykorzystując odpowiednio dużą próbę i jednocześnie testując kilka odpowiednich dziedzin poprawy objawów. Hipoteza: Znacznie większa poprawa w zakresie objawów negatywnych, negatywnego afektu i deficytów poznawczych będzie widoczna wśród pacjentów otrzymujących nikotynę w porównaniu z placebo.
2. Doraźne podawanie nikotyny w porównaniu z placebo osobom niepalącym z SCZ w celu zbadania wpływu nikotyny na objawy SCZ, niezależnie od odstawienia. Cel ten pozwala na metodologiczne ujednoznacznienie bezpośrednich efektów neuronalnych nikotyny od skutków ustania objawów odstawienia. Ponadto dostarczy to przełomowych danych dotyczących doraźnych korzyści nikotyny jako środka terapeutycznego, dostarczanych bez zagrożeń dla zdrowia związanych z paleniem. Hipoteza: Znacząco większa poprawa we wszystkich domenach objawów będzie widoczna wśród pacjentów otrzymujących nikotynę w porównaniu z placebo.
3. Ustalenie (za pomocą technik statystycznych przedstawionych przez Kenny'ego i innych) (Baron i Kenny, 1986; Judd i Kenny, 1981), czy związek między ostrym podaniem nikotyny a redukcją objawów jest pośredniczony przez zwiększoną NI (jak zmierzono za pomocą paradygmatów ERP i TMS). Hipoteza: NI spełni kryteria statystyczne pośredniczenia w związku między podawaniem nikotyny a redukcją objawów.
4. Aby ustalić, czy związane z nikotyną zmiany NI przewidują zdolność pacjentów do ograniczenia palenia, wymaganą ilość nikotynowej terapii zastępczej (NRT) oraz wskaźniki rzucania palenia i nawrotów palenia po zakończeniu programu rzucania palenia. Hipoteza: NI będzie istotnym i unikalnym predyktorem stopnia ograniczenia palenia i stosowania NRT, a także wskaźników rzucania palenia i nawrotów, przewyższając konwencjonalne predyktory ograniczenia palenia w populacji ogólnej (tj. wiek, stan cywilny, radzenie sobie zasoby, status społeczno-ekonomiczny, problemy zdrowotne związane z paleniem, liczbę papierosów wypalanych dziennie, jednoczesne spożywanie alkoholu i kawy, przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia oraz etap zmian) (Matheny i Weatherman, 1998; Ockene i in., 2000; Oritz i in. , 2003).
5. Aby zbadać, czy polimorfizmy w CHRNA7 są związane z wielkością deficytów NI, redukcją objawów po ostrym podaniu nikotyny, wskaźnikami palenia wśród pacjentów z SCZ i / lub wskaźnikami rzucania palenia / redukcji lub nawrotów po leczeniu rzucającym palenie. Hipoteza: Zostanie wykazane znaczące powiązanie genetyczne między polimorfizmami CHRNA7 a każdą z wyżej wymienionych zmiennych klinicznych.