Neural hämning som en mekanism för nikotinberoende bland personer med schizofreni

Prevalensen av rökning är ovanligt hög bland patienter med SCZ. Mot bakgrund av rökningens negativa hälsomässiga, ekonomiska och sociala konsekvenser är behandlingsinsatser på detta område absolut nödvändiga. Sådana ansträngningar vilar delvis på en förbättrad förståelse av de bakomliggande orsakerna till rökning inom denna unika befolkning. Till exempel har flera forskningslinjer indikerat att rökning förbättrar specifika SCZ-relaterade symtom (d.v.s. negativa psykotiska symtom, negativ påverkan, kognitiva brister) och att patienter kan röka för att självmedicinera med nikotin. Den eller de mekanismer som ligger bakom denna effekt är dock okända. Det nuvarande förslaget hävdar att förbättrad NI kan vara en sådan mekanism. Mer specifikt är NI tänkt som en förmedlare av sambandet mellan rökning och symtomförbättring. Med tanke på dess föreslagna mekanistiska karaktär tror vi att nikotinrelaterade förändringar i NI kan förutsäga sluta/minskning och/eller återfallsfrekvenser efter ett rökavvänjningsprogram. Dessutom representerar varianter av CHRNA7 sannolikt den genetiska grunden för minskad NI, sårbarhet för rökning och rökbehandlingsresistens bland patienter med SCZ. Dessa hypoteser stöds av tidigare experiment som tyder på: (1) patienter med SCZ har minskat NI (Adler et al., 1998); (2) nikotinadministrering (via dess effekter på alfa-7-nikotinreceptorn, som i sin tur aktiverar GABAergiska interneuroner) ökar NI hos dessa patienter (Adler et al., 1998); (3) genetisk variation i alfa-7-nikotinreceptorn ökar risken för rökning bland patienter med SCZ (Leonard et al., 1996); och (4) högre nivåer av NI är förknippade med färre negativa symtom, mindre negativ påverkan och bättre kognition (Yee et al., 1998). Dessa studier har dock hindrats av flera metodologiska och konceptuella brister, inklusive små provstorlekar, förekomsten av förvirrande variabler (t.ex. effekterna av nikotinabstinens) och begränsad testning av relevanta symtomdomäner. Dessutom har tidigare studier endast undersökt isolerade aspekter av den föreslagna modellen, vilket lämnar många av de centrala sambanden mellan variabler oprövade och spekulativa. Det aktuella förslaget syftar till att rätta till dessa metodfrågor inom ramen för en multidisciplinär forskargrupp. Globalt är dess mål tvåfaldiga. För det första att replikera och utöka tidigare upptäckter att nikotin orsakar symtomförsvagning. För det andra att undersöka de underliggande neurofysiologiska och genetiska mekanismerna för dessa effekter. De specifika målen och hypoteserna som tas upp i denna studie är följande:

1. Att akut administrera nikotin kontra placebo till rökare med SCZ efter övergående avhållsamhet från cigaretter, för att undersöka effekten av nikotin på SCZ-symptomen. Detta mål utökar tidigare forskning genom att använda ett tillräckligt stort urval och samtidigt testa flera relevanta områden för symtomförbättring. Hypotes: Betydligt större förbättringar inom områdena negativa symtom, negativ påverkan och kognitiva brister kommer att vara uppenbara bland de patienter som får nikotin jämfört med placebo.
2. Att akut administrera nikotin kontra placebo till icke-rökare med SCZ för att undersöka effekterna av nikotin på symtomen av SCZ, oberoende av abstinens. Detta mål möjliggör metodologisk disambiguering av de direkta neurala effekterna av nikotin från effekterna av upphörande av abstinenssymptom. Dessutom kommer detta att tillhandahålla viktiga data om de akuta behandlingsfördelarna med nikotin som ett terapeutiskt medel, levererat utan hälsoriskerna förknippade med rökning. Hypotes: Betydligt större förbättringar över alla symtomområden kommer att vara uppenbara bland de patienter som får nikotin jämfört med placebo.
3. Att fastställa (med hjälp av statistiska tekniker som skisserats av Kenny och andra) (Baron & Kenny, 1986; Judd & Kenny, 1981) om sambandet mellan akut nikotinadministrering och symtomminskning medieras av ökad NI (mätt via ERP- och TMS-paradigm). Hypotes: NI kommer att uppfylla de statistiska kriterierna för att mediera sambandet mellan nikotintillförsel och symtomminskning.
4. För att fastställa om nikotinrelaterade förändringar i NI förutsäger patienters förmåga att minska rökning, mängden nikotinersättningsterapi (NRT) som krävs och frekvensen av att sluta och röka återfall efter att ett program för att sluta röka. Hypotes: NI kommer att fungera som en signifikant och unik prediktor för mängden rökminskning och NRT-användning, såväl som slut- och återfallsfrekvens, utöver konventionella prediktorer för rökminskning från den allmänna befolkningen (d.v.s. ålder, civilstånd, coping). resurser, socioekonomisk status, rökrelaterade hälsoproblem, antalet cigaretter som röks per dag, samtidig alkohol- och kaffekonsumtion, behandlingsföljsamhet och förändringsstadium) (Matheny & Weatherman, 1998; Ockene et al., 2000; Oritz et al. , 2003).
5. För att undersöka om polymorfismer i CHRNA7 är associerade med omfattningen av NI-brist, symtomminskningar efter akut nikotinadministrering, rökfrekvens bland patienter med SCZ och/eller sluta/minskning eller återfallsfrekvens efter rökavvänjningsbehandling. Hypotes: Signifikant genetisk association kommer att påvisas mellan CHRNA7 polymorfismer och var och en av de ovan listade kliniska variablerna.