Inhibición Neural como Mecanismo de Dependencia a la Nicotina en Personas con Esquizofrenia

La prevalencia del tabaquismo es inusualmente alta entre los pacientes con SCZ. A la luz de las consecuencias negativas para la salud, económicas y sociales del tabaquismo, los esfuerzos de tratamiento en esta área son imprescindibles. Dichos esfuerzos se basan, en parte, en una mejor comprensión de las causas subyacentes del tabaquismo dentro de esta población única. Por ejemplo, varias líneas de investigación han indicado que fumar mejora los síntomas específicos relacionados con SCZ (es decir, síntomas psicóticos negativos, afecto negativo, déficits cognitivos) y que los pacientes pueden fumar para automedicarse con nicotina. Sin embargo, se desconocen los mecanismos subyacentes a este efecto. La propuesta actual postula que la NI mejorada puede ser uno de esos mecanismos. Más concretamente, la IN se concibe como un mediador de la relación entre el tabaquismo y la mejoría de los síntomas. Además, dada la naturaleza mecanicista propuesta, creemos que los cambios en la IN relacionados con la nicotina pueden predecir las tasas de abandono/reducción y/o recaída después de un programa para dejar de fumar. Además, es probable que las variantes de CHRNA7 representen los fundamentos genéticos de la disminución de NI, la vulnerabilidad al tabaquismo y la resistencia al tratamiento del tabaquismo entre los pacientes con SCZ. Estas hipótesis están respaldadas por experimentos previos que sugieren: (1) los pacientes con SCZ tienen un NI disminuido (Adler et al., 1998); (2) la administración de nicotina (a través de sus efectos sobre el receptor alfa-7-nicotínico, que a su vez activa las interneuronas GABAérgicas) aumenta la NI en estos pacientes (Adler et al., 1998); (3) la variación genética en el receptor alfa-7-nicotínico aumenta el riesgo de fumar entre los pacientes con SCZ (Leonard et al., 1996); y (4) los niveles más altos de NI están asociados con menos síntomas negativos, menos afecto negativo y mejor cognición (Yee et al., 1998). Sin embargo, estos estudios se han visto obstaculizados por varias deficiencias metodológicas y conceptuales, incluidos tamaños de muestra pequeños, la presencia de variables de confusión (p. ej., los efectos de la abstinencia de nicotina) y pruebas limitadas de dominios de síntomas relevantes. Además, estudios previos han examinado solo aspectos aislados del modelo propuesto, dejando muchas de las relaciones centrales entre variables sin probar y especulativas. La propuesta actual busca rectificar estos problemas metodológicos en el contexto de un equipo científico multidisciplinario. A nivel mundial, sus objetivos son dos. En primer lugar, replicar y ampliar los hallazgos previos de que la nicotina provoca la atenuación de los síntomas. En segundo lugar, investigar los mecanismos neurofisiológicos y genéticos subyacentes a estos efectos. Los objetivos específicos e hipótesis que se abordan en este estudio son los siguientes:

1. Administrar de forma aguda nicotina versus placebo a fumadores con SCZ luego de una abstinencia transitoria de cigarrillos, para investigar el efecto de la nicotina sobre los síntomas de SCZ. Este objetivo amplía la investigación previa empleando una muestra suficientemente grande y probando simultáneamente varios dominios relevantes de mejora de los síntomas. Hipótesis: Mejoras significativamente mayores en los dominios de síntomas negativos, afecto negativo y déficits cognitivos serán evidentes entre los pacientes que reciben nicotina versus placebo.
2. Administrar de forma aguda nicotina versus placebo a no fumadores con SCZ para investigar los efectos de la nicotina sobre los síntomas de SCZ, independientemente de la abstinencia. Este objetivo permite la desambiguación metodológica de los efectos neurales directos de la nicotina de los efectos de terminación de los síntomas de abstinencia. Además, esto proporcionará datos fundamentales sobre los beneficios del tratamiento agudo de la nicotina como agente terapéutico, administrado sin los riesgos para la salud asociados con el tabaquismo. Hipótesis: Mejoras significativamente mayores en todos los dominios de síntomas serán evidentes entre los pacientes que reciben nicotina versus placebo.
3. Determinar (utilizando técnicas estadísticas descritas por Kenny y otros) (Baron y Kenny, 1986; Judd y Kenny, 1981) si la relación entre la administración aguda de nicotina y la reducción de los síntomas está mediada por un aumento de la NI (medida a través de los paradigmas ERP y TMS). Hipótesis: NI cumplirá con los criterios estadísticos para mediar la relación entre la administración de nicotina y la reducción de los síntomas.
4. Determinar si los cambios en la NI relacionados con la nicotina predicen la capacidad de los pacientes para reducir el tabaquismo, la cantidad de terapia de reemplazo de nicotina (TRN) requerida y las tasas de abandono del hábito y recaída en el tabaquismo después de completar un programa para dejar de fumar. Hipótesis: NI operará como un predictor significativo y único de la cantidad de reducción de tabaquismo y uso de TSN, así como tasas de abandono y recaída, más allá de los predictores convencionales de reducción de tabaquismo de la población general (es decir, edad, estado civil, afrontamiento). recursos, nivel socioeconómico, problemas de salud relacionados con el tabaquismo, número de cigarrillos fumados por día, consumo concomitante de alcohol y café, cumplimiento del tratamiento y etapa de cambio) (Matheny & Weatherman, 1998; Ockene et al., 2000; Oritz et al. , 2003).
5. Investigar si los polimorfismos en CHRNA7 están asociados con la magnitud de los déficits de NI, las reducciones de los síntomas después de la administración aguda de nicotina, las tasas de tabaquismo entre los pacientes con SCZ y/o las tasas de abandono/reducción o recaída después del tratamiento para dejar de fumar. Hipótesis: Se demostrará una asociación genética significativa entre los polimorfismos de CHRNA7 y cada una de las variables clínicas mencionadas anteriormente.