Hermoston esto nikotiiniriippuvuuden mekanismina skitsofreniaa sairastavilla henkilöillä

Tupakoinnin esiintyvyys on epätavallisen korkea SCZ-potilailla. Tupakoinnin kielteisten terveydellisten, taloudellisten ja sosiaalisten seurausten valossa hoitotoimet tällä alueella ovat välttämättömiä. Tällaiset pyrkimykset perustuvat osittain parempaan ymmärtämiseen tupakoinnin perimmäisistä syistä tässä ainutlaatuisessa populaatiossa. Esimerkiksi useat tutkimuslinjat ovat osoittaneet, että tupakointi parantaa spesifisiä SCZ-oireita (eli negatiivisia psykoottisia oireita, negatiivista vaikutelmaa, kognitiivisia puutteita) ja että potilaat voivat tupakoida nikotiinilla itselääkityksenä. Tämän vaikutuksen taustalla olevaa mekanismia (mekanismeja) ei kuitenkaan tunneta. Nykyinen ehdotus esittää, että parannettu NI voi olla yksi tällainen mekanismi. Tarkemmin sanottuna NI on suunniteltu tupakoinnin ja oireiden paranemisen välisen suhteen välittäjäksi. Lisäksi sen ehdotetun mekaanisen luonteen vuoksi uskomme, että nikotiiniin liittyvät muutokset NI:ssä voivat ennustaa tupakoinnin lopettamisen/vähenemisen ja/tai uusiutumisen määrää tupakoinnin lopettamisohjelman jälkeen. Lisäksi CHRNA7:n variantit edustavat todennäköisesti SCZ-potilaiden vähentyneen NI:n, tupakoinnin altistumisen ja tupakointihoitoresistenssin geneettisiä syitä. Näitä hypoteeseja tukevat aiemmat kokeet, jotka viittaavat: (1) SCZ-potilailla on vähentynyt NI (Adler et ai., 1998); (2) nikotiinin antaminen (vaikutusten kautta alfa-7-nikotiinireseptoriin, joka puolestaan ​​aktivoi GABAergisiä interneuroneja) tehostaa NI:tä näillä potilailla (Adler et ai., 1998); (3) geneettinen vaihtelu alfa-7-nikotiinireseptorissa lisää tupakointiriskiä SCZ-potilailla (Leonard et ai., 1996); ja (4) korkeampiin NI-tasoihin liittyy vähemmän negatiivisia oireita, vähemmän negatiivista vaikutusta ja parempi kognitio (Yee et ai., 1998). Näitä tutkimuksia ovat kuitenkin haitanneet useat metodologiset ja käsitteelliset puutteet, mukaan lukien pienet otoskoot, hämmentäviä muuttujia (esim. nikotiinin vieroitusvaikutukset) ja asiaankuuluvien oirealueiden rajoitettu testaus. Lisäksi aiemmissa tutkimuksissa on tutkittu vain yksittäisiä näkökohtia ehdotetusta mallista, joten monet muuttujien väliset keskeiset suhteet ovat jääneet testaamatta ja spekulatiivisia. Tällä ehdotuksella pyritään korjaamaan nämä metodologiset ongelmat monialaisen tieteellisen ryhmän puitteissa. Maailmanlaajuisesti sen tavoitteet ovat kaksijakoiset. Ensinnäkin toistaa ja laajentaa aikaisempia havaintoja siitä, että nikotiini aiheuttaa oireiden heikkenemistä. Toinen näiden vaikutusten taustalla olevien neurofysiologisten ja geneettisten mekanismien tutkiminen. Tässä tutkimuksessa käsitellyt erityiset tavoitteet ja hypoteesit ovat seuraavat:

1. Nikotiinin akuutti annostelu lumelääkkeeseen verrattuna tupakoitsijoille, joilla on SCZ ohimenevän tupakoinnin pidättymisen jälkeen, jotta voidaan tutkia nikotiinin vaikutusta SCZ-oireisiin. Tämä tavoite laajentaa aikaisempaa tutkimusta käyttämällä riittävän suurta otosta ja testaamalla samanaikaisesti useita relevantteja oireiden paranemisen alueita. Hypoteesi: Merkittävästi suurempia parannuksia negatiivisten oireiden, negatiivisten vaikutusten ja kognitiivisten puutteiden osalta on ilmeistä potilailla, jotka saavat nikotiinia lumelääkkeeseen verrattuna.
2. Nikotiinin antaminen akuutisti plaseboon verrattuna tupakoimattomille, joilla on SCZ, jotta voidaan tutkia nikotiinin vaikutuksia SCZ:n oireisiin vieroituksesta riippumatta. Tämä tavoite mahdollistaa nikotiinin suorien hermostovaikutusten metodologisen erottamisen vieroitusoireiden päättymisen vaikutuksista. Lisäksi tämä tarjoaa ydintietoa nikotiinin akuuteista hoitoetuista terapeuttisena aineena ilman tupakointiin liittyviä terveysriskejä. Hypoteesi: Merkittävästi suurempia parannuksia kaikilla oirealueilla on ilmeistä niillä potilailla, jotka saavat nikotiinia lumelääkkeeseen verrattuna.
3. Sen selvittämiseksi (käyttäen Kennyn ja muiden hahmottelemia tilastollisia tekniikoita) (Baron & Kenny, 1986; Judd &Kenny, 1981), välittääkö akuutin nikotiinin antamisen ja oireiden vähenemisen välinen suhde lisääntyneen NI:n avulla (mitattuna ERP- ja TMS-paradigmien avulla). Hypoteesi: NI täyttää tilastolliset kriteerit nikotiinin antamisen ja oireiden vähenemisen välisen suhteen välittämiseksi.
4. Sen selvittämiseksi, ennustavatko nikotiiniin liittyvät muutokset NI:ssä potilaiden kykyä vähentää tupakointia, tarvittavan nikotiinikorvaushoidon määrää sekä lopettamista ja tupakoinnin uusiutumista tupakoinnin lopettamisohjelman päätyttyä. Hypoteesi: NI toimii merkittävänä ja ainutlaatuisena ennustajana tupakoinnin vähentämisen ja NRT-käytön sekä tupakoinnin lopettamisen ja uusiutumisen määrälle, ylittää tavanomaiset tupakoinnin vähentämisen ennustajat yleisessä väestössä (eli ikä, siviilisääty, selviytyminen). resurssit, sosioekonominen asema, tupakointiin liittyvät terveysongelmat, poltettujen savukkeiden määrä päivässä, samanaikainen alkoholin ja kahvin kulutus, hoitomyöntyvyys ja muutosvaihe) (Matheny & Weatherman, 1998; Ockene et al., 2000; Oritz et al. , 2003).
5. Sen tutkimiseksi, liittyvätkö CHRNA7:n polymorfismit NI-vajeiden suuruuteen, oireiden vähenemiseen akuutin nikotiinin antamisen jälkeen, tupakointimääriin SCZ-potilaiden keskuudessa ja/tai tupakoinnin lopettamiseen/vähentämiseen tai uusiutumiseen tupakoinnin lopettamishoidon jälkeen. Hypoteesi: Merkittävä geneettinen yhteys osoitetaan CHRNA7-polymorfismien ja kunkin edellä luetellun kliinisen muuttujan välillä.