Neural hæmning som en mekanisme for nikotinafhængighed blandt personer med skizofreni

Forekomsten af ​​rygning er usædvanlig høj blandt patienter med SCZ. I lyset af de negative sundhedsmæssige, økonomiske og sociale konsekvenser af rygning er behandlingsindsats på dette område bydende nødvendigt. En sådan indsats hviler til dels på en forbedret forståelse af de underliggende årsager til rygning i denne unikke befolkning. For eksempel har flere forskningslinjer indikeret, at rygning forbedrer specifikke SCZ-relaterede symptomer (dvs. negative psykotiske symptomer, negativ affekt, kognitive mangler), og at patienter kan ryge for at selvmedicinere med nikotin. Den eller de mekanismer, der ligger til grund for denne effekt, er dog ukendte. Det nuværende forslag hævder, at forbedret NI kan være en sådan mekanisme. Mere specifikt er NI tænkt som en formidler af forholdet mellem rygning og symptomforbedring. I betragtning af dens foreslåede mekanistiske karakter mener vi også, at nikotin-relaterede ændringer i NI kan forudsige ophør/reduktion og/eller tilbagefaldsrater efter et rygestopprogram. Derudover repræsenterer varianter af CHRNA7 sandsynligvis den genetiske underbygning af nedsat NI, sårbarhed over for rygning og rygebehandlingsresistens blandt patienter med SCZ. Disse hypoteser understøttes af tidligere eksperimenter, der tyder på: (1) patienter med SCZ har nedsat NI (Adler et al., 1998); (2) nikotinadministration (via dens virkninger på alfa-7-nikotinreceptoren, som igen aktiverer GABAerge interneuroner) øger NI hos disse patienter (Adler et al., 1998); (3) genetisk variation i alfa-7-nikotinreceptoren øger risikoen for rygning blandt patienter med SCZ (Leonard et al., 1996); og (4) højere niveauer af NI er forbundet med færre negative symptomer, mindre negativ påvirkning og bedre kognition (Yee et al., 1998). Disse undersøgelser er imidlertid blevet hæmmet af adskillige metodologiske og konceptuelle mangler, herunder små prøvestørrelser, tilstedeværelsen af ​​forvirrende variabler (f.eks. virkningerne af nikotinabstinenser) og begrænset test af relevante symptomdomæner. Ydermere har tidligere undersøgelser kun undersøgt isolerede aspekter af den foreslåede model, hvilket efterlader mange af de centrale sammenhænge mellem variabler utestede og spekulative. Det nuværende forslag søger at rette op på disse metodiske spørgsmål inden for rammerne af et tværfagligt videnskabeligt hold. Globalt er dens mål todelt. For det første at replikere og udvide tidligere opdagelser om, at nikotin forårsager symptomdæmpning. For det andet at undersøge de underliggende neurofysiologiske og genetiske mekanismer for disse effekter. De specifikke mål og hypoteser behandlet i denne undersøgelse er som følger:

1. At akut administrere nikotin versus placebo til rygere med SCZ efter forbigående afholdenhed fra cigaretter, for at undersøge effekten af ​​nikotin på SCZ-symptomerne. Dette mål udvider tidligere forskning ved at anvende et tilstrækkeligt stort udvalg og samtidig teste flere relevante domæner af symptomforbedring. Hypotese: Signifikant større forbedringer på tværs af domænerne af negative symptomer, negativ affekt og kognitive underskud vil være tydelige blandt de patienter, der får nikotin versus placebo.
2. At akut administrere nikotin versus placebo til ikke-rygere med SCZ for at undersøge virkningerne af nikotin på symptomerne på SCZ, uafhængigt af abstinenser. Dette mål giver mulighed for metodisk disambiguation af nikotins direkte neurale virkninger fra virkningerne af ophør af abstinenssymptomer. Derudover vil dette give banebrydende data vedrørende de akutte behandlingsfordele ved nikotin som et terapeutisk middel, leveret uden sundhedsrisici forbundet med rygning. Hypotese: Signifikant større forbedringer på tværs af alle symptomdomæner vil være tydelige blandt de patienter, der får nikotin versus placebo.
3. For at fastslå (ved hjælp af statistiske teknikker skitseret af Kenny og andre) (Baron & Kenny, 1986; Judd & Kenny, 1981), om forholdet mellem akut nikotinadministration og symptomreduktion medieres af øget NI (målt via ERP- og TMS-paradigmer). Hypotese: NI vil opfylde de statistiske kriterier for at mediere sammenhængen mellem nikotinadministration og symptomreduktion.
4. For at fastslå, om nikotinrelaterede ændringer i NI forudsiger patienters evne til at reducere rygning, mængden af ​​krævet nikotinerstatningsterapi (NRT) og antallet af rygestop og tilbagefald efter afslutning af et rygestopprogram. Hypotese: NI vil fungere som en signifikant og unik forudsigelse for mængden af ​​rygereduktion og NRT-brug, såvel som stop- og tilbagefaldsrater, ud over konventionelle forudsigere for rygereduktion fra den generelle befolkning (dvs. alder, civilstand, mestring) ressourcer, socioøkonomisk status, rygerelaterede helbredsproblemer, antallet af cigaretter, der ryges om dagen, samtidig alkohol- og kaffeforbrug, behandlingsefterlevelse og ændringsstadium) (Matheny & Weatherman, 1998; Ockene et al., 2000; Oritz et al. , 2003).
5. For at undersøge, om polymorfier i CHRNA7 er forbundet med størrelsen af ​​NI-underskud, symptomreduktioner efter akut nikotinadministration, rygehastigheder blandt patienter med SCZ og/eller stop/reduktion eller tilbagefaldsrater efter rygestopbehandling. Hypotese: Signifikant genetisk association vil blive påvist mellem CHRNA7 polymorfismer og hver af de ovennævnte kliniske variabler.