Nervová inhibice jako mechanismus závislosti na nikotinu u osob se schizofrenií

Prevalence kouření je u pacientů se SCZ neobvykle vysoká. Ve světle negativních zdravotních, ekonomických a sociálních důsledků kouření je léčba v této oblasti nezbytná. Toto úsilí částečně spočívá na lepším pochopení základních příčin kouření v této jedinečné populaci. Několik linií výzkumu například ukázalo, že kouření zlepšuje specifické symptomy související s SCZ (tj. negativní psychotické symptomy, negativní afekty, kognitivní deficity) a že pacienti mohou kouřit, aby se sami léčili nikotinem. Mechanismus (mechanismy) tohoto účinku však není znám. Současný návrh předpokládá, že jedním z takových mechanismů může být zlepšený NI. Konkrétněji je NI pojímána jako prostředník vztahu mezi kouřením a zlepšením symptomů. Vzhledem k navrhované mechanické povaze se také domníváme, že změny NI související s nikotinem mohou předpovídat míru odvykání/snížení a/nebo relapsu po programu odvykání kouření. Kromě toho varianty CHRNA7 pravděpodobně představují genetický základ sníženého NI, zranitelnosti vůči kouření a odolnosti vůči léčbě kouřením u pacientů s SCZ. Tyto hypotézy jsou podpořeny předchozími experimenty, které naznačují: (1) pacienti s SCZ mají snížený NI (Adler et al., 1998); (2) podávání nikotinu (prostřednictvím jeho účinků na alfa-7-nikotinový receptor, který naopak aktivuje GABAergní interneurony) zvyšuje NI u těchto pacientů (Adler et al., 1998); (3) genetická variace v alfa-7-nikotinovém receptoru zvyšuje riziko kouření u pacientů s SCZ (Leonard et al., 1996); a (4) vyšší hladiny NI jsou spojeny s méně negativními symptomy, menším negativním vlivem a lepší kognicí (Yee et al., 1998). Tyto studie však byly brzděny několika metodologickými a koncepčními nedostatky, včetně malých velikostí vzorků, přítomnosti matoucích proměnných (např. účinky odvykání nikotinu) a omezeného testování příslušných domén příznaků. Kromě toho předchozí studie zkoumaly pouze izolované aspekty navrhovaného modelu, přičemž mnohé z ústředních vztahů mezi proměnnými zůstaly netestované a spekulativní. Současný návrh se snaží tyto metodologické problémy napravit v kontextu multidisciplinárního vědeckého týmu. Globálně jsou její cíle dvojí. Za prvé, replikovat a rozšířit předchozí zjištění, že nikotin způsobuje zmírnění symptomů. Za druhé prozkoumat základní neurofyziologické a genetické mechanismy těchto účinků. Konkrétní cíle a hypotézy řešené v této studii jsou následující:

1. Akutně podávat nikotin versus placebo kuřákům s SCZ po přechodné abstinenci cigaret za účelem prozkoumání účinku nikotinu na symptomy SCZ. Tento cíl rozšiřuje předchozí výzkum tím, že využívá adekvátně velký vzorek a současně testuje několik relevantních domén zlepšení symptomů. Hypotéza: Významně větší zlepšení napříč doménami negativních symptomů, negativních afektů a kognitivních deficitů bude patrné u pacientů užívajících nikotin oproti placebu.
2. Akutně podávat nikotin versus placebo nekuřákům s SCZ za účelem prozkoumání účinků nikotinu na příznaky SCZ, nezávisle na abstinenčním syndromu. Tento cíl umožňuje metodologicky odlišit přímé nervové účinky nikotinu od účinků ukončení abstinenčních příznaků. Navíc to poskytne klíčová data týkající se akutních léčebných přínosů nikotinu jako terapeutického činidla, dodávaného bez zdravotních rizik spojených s kouřením. Hypotéza: Výrazně větší zlepšení ve všech doménách symptomů bude patrné u pacientů užívajících nikotin oproti placebu.
3. Zjistit (pomocí statistických technik nastíněných Kennym a dalšími) (Baron & Kenny, 1986; Judd & Kenny, 1981), zda je vztah mezi akutním podáváním nikotinu a snížením symptomů zprostředkován zvýšeným NI (měřeno pomocí paradigmat ERP a TMS). Hypotéza: NI bude splňovat statistická kritéria pro zprostředkování vztahu mezi podáváním nikotinu a snížením symptomů.
4. Zjistit, zda změny NI související s nikotinem předpovídají schopnost pacientů omezit kouření, množství požadované nikotinové substituční terapie (NRT) a míru odvykání a relapsu kouření po dokončení programu odvykání kouření. Hypotéza: NI bude fungovat jako významný a jedinečný prediktor množství omezení kouření a užívání NRT, stejně jako míry odvykání a relapsů, nad rámec konvenčních prediktorů omezení kouření z obecné populace (tj. zdroje, socioekonomický stav, zdravotní problémy související s kouřením, počet vykouřených cigaret za den, současná konzumace alkoholu a kávy, dodržování léčby a fáze změny) (Matheny & Weatherman, 1998; Ockene a kol., 2000; Oritz a kol. , 2003).
5. Zkoumat, zda jsou polymorfismy v CHRNA7 spojeny s velikostí deficitů NI, snížením symptomů po akutním podání nikotinu, mírou kouření u pacientů s SCZ a/nebo mírou odvykání/snížením nebo relapsem po léčbě odvykání kouření. Hypotéza: Mezi polymorfismy CHRNA7 a každou z výše uvedených klinických proměnných bude prokázána významná genetická asociace.