テネクテプラーゼによる急性呼吸窮迫症候群の治療: 用量漸増パイロット研究

ARDS の病因は、微小血管内皮と肺胞上皮で構成される肺胞毛細管関門の損傷によると考えられます。 この損傷は、直接的または間接的な肺損傷によって発生する可能性があります。 肺胞毛細血管関門の損傷のメカニズムは、好中球媒介損傷、炎症誘発性サイトカイン、肺胞過膨張を伴う人工呼吸器誘発肺損傷、および凝固系の異常によるものと考えられます。 これにより、肺の微小循環に血栓が形成されます。 血栓溶解薬は血栓を溶解し、臓器への血流を増加させます。 この治療法は ARDS 患者に利益をもたらす可能性があり、それがこの研究の目的です。

Hardawayらは、ブタのARDSに対する血栓溶解薬の影響を研究した。 実験グループは、対照と比較して酸素化と生存が改善されたことを示しました。 この治療法では出血性合併症は認められませんでした。 ハーダウェイ博士は、この動物実験に続き、ARDS 患者 20 名を対象とした第 I 相臨床試験を実施しました。 患者はIVストレプトキナーゼまたはウロキナーゼで治療された。 20 人の患者のうち 19 人が血栓溶解療法後に PA02 の増加を示しました。 人工呼吸器を装着している重症患者には重大な出血合併症はなかった。

我々は、ARDS 治療におけるテネクテプラーゼの有効性と安全性を評価するための追加の第 I 相パイロット研究を提案します。 この病態で研究されている他の線溶薬とは異なり、テネクテプラーゼはフィブリン特異性が高く、他の利用可能な線溶薬よりもプラスミノーゲン活性化因子阻害剤 (PAI-1) に対する耐性が高いレベルで増加しています。 我々は、第 I 相急性虚血性脳卒中試験において初期の安全性傾向を実証したテネクテプラーゼの実験的用量漸増試験デザインを選択しました。 初期用量は0.1 mg/kg IVで、0.2 mg/kg、0.3 mg/kgに増量され、最終コホートの患者には0.4 mg/kgが投与されます。 薬物投与は、各コホートにおいて単回ボーラス投与となる。 以前のコホートで安全性に問題がない場合、用量の増量が行われます。 ARDS の死亡率は約 30 ～ 60% であるため、これにより許容可能な利益リスク率が得られることを期待しています。 すべての患者は、凝固パラメーターの変化や出血の兆候がないか注意深く監視されます。 テネクテプラーゼは、添付文書に記載されているように、末梢静脈内投与されます。