Behandling av akutt respiratorisk distress-syndrom med tenecteplase: en doseeskaleringspilotstudie

Patogenesen til ARDS ser ut til å være fra skade på den alveolære-kapillære barrieren, som er sammensatt av det mikrovaskulære endotelet og det alveolære epitelet. Denne skaden kan oppstå fra direkte eller indirekte lungeskade. Mekanismen for skade på den alveolære kapillærbarrieren ser ut til å være gjennom nøytrofilmediert skade, pro-inflammatoriske cytokiner, ventilatorindusert lungeskade med alveolær overutvidelse og abnormiteter i koagulasjonssystemet. Dette resulterer i dannelse av blodpropp i mikrosirkulasjonen i lungen. Trombolytika kan løse opp blodpropp og føre til økt blodtilførsel til organene. Denne behandlingen kan være til nytte for ARDS-pasienter, og dermed hensikten med denne studien.

Hardaway, et al. studerte effekten av trombolytika på ARDS hos griser. Eksperimentgruppen viste forbedret oksygenering og overlevelse sammenlignet med kontroller. Det ble ikke observert noen blødningskomplikasjoner med denne behandlingen. Dr. Hardaway fulgte denne dyrestudien med en fase I klinisk studie som involverte 20 pasienter med ARDS. Pasientene ble behandlet med IV streptokinase eller urokinase. Nitten av de 20 pasientene viste en økning i PA02 etter trombolytisk behandling. Det var ingen signifikante blødningskomplikasjoner hos pasienter som var kritisk syke på respiratorer.

Vi foreslår en ekstra fase I-pilotstudie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Tenecteplase for behandling av ARDS. I motsetning til de andre fibrinolytika som er studert i denne sykdomstilstanden, er Tenecteplase mer fibrinspesifikk og har økt motstand mot plasminogenaktivatorhemmer (PAI-I) i høyere nivåer enn andre tilgjengelige fibrinolytika. Vi har valgt en eksperimentell doseeskaleringsstudiedesign av tenecteplase som har vist innledende sikkerhetstrender i en fase I-studie med akutt iskemisk hjerneslag. Startdosen er 0,1 mg/kg IV og vil øke til 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, med en siste gruppe pasienter som får 0,4 mg/kg. Legemiddeladministrasjon vil være en enkeltdosebolus i hver kohort. Forhøyelse av dosen vil skje dersom sikkerheten ikke er i tvil i forrige kohort. Vi håper dette vil gi et akseptabelt nytterisikoforhold siden dødeligheten av ARDS er omtrent 30 - 60 %. Alle pasienter vil bli nøye overvåket for endringer i koagulasjonsparametre og tegn på blødning. Tenecteplase vil bli administrert via en perifer IV som beskrevet i pakningsvedlegget.