Behandling af akut respiratorisk distress-syndrom med tenecteplase: en dosiseskaleringspilotundersøgelse

Patogenesen af ​​ARDS ser ud til at skyldes beskadigelse af den alveolære-kapillære barriere, som er sammensat af det mikrovaskulære endotel og det alveolære epitel. Denne skade kan opstå som følge af direkte eller indirekte lungeskade. Mekanismen for skade på den alveolære kapillarbarriere ser ud til at være gennem neutrofil-medieret skade, pro-inflammatoriske cytokiner, ventilator-induceret lungeskade med alveolær overudspilning og abnormiteter i koagulationssystemet. Dette resulterer i dannelse af blodprop i lungens mikrocirkulation. Trombolytika kan opløse blodpropper og resultere i øget blodgennemstrømning til organerne. Denne behandling kan gavne ARDS-patienter, og dermed formålet med denne undersøgelse.

Hardaway, et al. undersøgte virkningerne af trombolytika på ARDS hos grise. Forsøgsgruppen viste forbedret iltning og overlevelse sammenlignet med kontroller. Der var ingen blødningskomplikationer med denne behandling. Dr. Hardaway fulgte dette dyrestudie med et fase I klinisk forsøg med 20 patienter med ARDS. Patienterne blev behandlet med IV streptokinase eller urokinase. Nitten af ​​de 20 patienter viste en stigning i PA02 efter trombolytisk behandling. Der var ingen signifikante blødningskomplikationer hos patienter, der var kritisk syge på ventilatorer.

Vi foreslår en yderligere fase I pilotundersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Tenecteplase til behandling af ARDS. I modsætning til de andre fibrinolytika, der er undersøgt i denne sygdomstilstand, er Tenecteplase mere fibrinspecifik og har øget resistens over for plasminogenaktivatorhæmmer (PAI-I) i højere niveauer end andre tilgængelige fibrinolytika. Vi har valgt et eksperimentelt dosiseskaleringsforsøgsdesign af tenecteplase, der har vist indledende sikkerhedstendenser i et fase I forsøg med akut iskæmisk slagtilfælde. Startdosis er 0,1 mg/kg IV og vil stige til 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, med en sidste kohorte af patienter, der får 0,4 mg/kg. Lægemiddeladministration vil være en enkelt dosis bolus i hver kohorte. Forøgelse af dosis vil forekomme, hvis sikkerheden ikke er i tvivl i den tidligere kohorte. Vi håber, at dette vil give et acceptabelt fordelsrisikoforhold, da dødeligheden af ​​ARDS er ca. 30 - 60 %. Alle patienter vil blive overvåget nøje for enhver ændring i koagulationsparametre og tegn på blødning. Tenecteplase vil blive administreret via en perifer IV som beskrevet i indlægssedlen.