Behandlung des akuten Atemnotsyndroms mit Tenecteplase: Eine Pilotstudie zur Dosissteigerung

Die Pathogenese von ARDS scheint auf einer Schädigung der Alveolar-Kapillar-Schranke zu beruhen, die aus dem mikrovaskulären Endothel und dem Alveolarepithel besteht. Dieser Schaden kann durch direkte oder indirekte Lungenverletzungen entstehen. Der Mechanismus der Schädigung der alveolären Kapillarbarriere scheint auf einer durch Neutrophile vermittelten Schädigung, proinflammatorischen Zytokinen, einer beatmungsbedingten Lungenschädigung mit Alveolarüberdehnung und Anomalien des Gerinnungssystems zu beruhen. Dies führt zur Bildung von Blutgerinnseln in der Mikrozirkulation der Lunge. Thrombolytika können Blutgerinnsel auflösen und zu einer erhöhten Durchblutung der Organe führen. Diese Behandlung kann ARDS-Patienten zugute kommen, daher der Zweck dieser Studie.

Hardaway et al. untersuchten die Wirkung von Thrombolytika auf ARDS bei Schweinen. Die Versuchsgruppe zeigte im Vergleich zur Kontrollgruppe eine verbesserte Sauerstoffversorgung und Überlebensrate. Bei dieser Therapie wurden keine Blutungskomplikationen festgestellt. Dr. Hardaway folgte dieser Tierstudie mit einer klinischen Phase-I-Studie mit 20 Patienten mit ARDS. Die Patienten wurden mit i.v. Streptokinase oder Urokinase behandelt. Neunzehn der 20 Patienten zeigten nach thrombolytischer Therapie einen Anstieg des PA02. Bei schwerkranken Patienten, die beatmet wurden, kam es zu keinen signifikanten Blutungskomplikationen.

Wir schlagen eine zusätzliche Pilotstudie der Phase I vor, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenecteplase zur Behandlung von ARDS zu bewerten. Im Gegensatz zu den anderen Fibrinolytika, die bei diesem Krankheitszustand untersucht wurden, ist Tenecteplase fibrinspezifischer und weist bei höheren Konzentrationen eine erhöhte Resistenz gegen den Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-I) auf als andere verfügbare Fibrinolytika. Wir haben ein experimentelles Dosiseskalationsversuchsdesign für Tenecteplase gewählt, das erste Sicherheitstrends in einer Phase-I-Studie zum akuten ischämischen Schlaganfall gezeigt hat. Die Anfangsdosis beträgt 0,1 mg/kg i.v. und wird auf 0,2 mg/kg bzw. 0,3 mg/kg erhöht, wobei eine letzte Kohorte von Patienten 0,4 mg/kg erhält. Die Arzneimittelverabreichung erfolgt in jeder Kohorte als Einzeldosis-Bolus. Eine Erhöhung der Dosis erfolgt, wenn die Sicherheit in der vorherigen Kohorte nicht fraglich ist. Wir hoffen, dass dies zu einem akzeptablen Nutzen-Risiko-Verhältnis führt, da die Mortalität von ARDS etwa 30–60 % beträgt. Alle Patienten werden engmaschig auf Veränderungen der Gerinnungsparameter und Anzeichen von Blutungen überwacht. Tenecteplase wird über eine periphere Infusion verabreicht, wie in der Packungsbeilage beschrieben.