Behandeling van acuut respiratoir distress-syndroom met tenecteplase: een pilotstudie met dosisescalatie

De pathogenese van ARDS lijkt het gevolg te zijn van schade aan de alveolaire-capillaire barrière, die is samengesteld uit het microvasculaire endotheel en het alveolaire epitheel. Deze schade kan optreden door direct of indirect longletsel. Het mechanisme van beschadiging van de alveolaire capillaire barrière lijkt het gevolg te zijn van door neutrofielen veroorzaakt letsel, pro-inflammatoire cytokines, door beademing geïnduceerde longbeschadiging met alveolaire oververhitting en afwijkingen van het stollingssysteem. Dit resulteert in de vorming van bloedstolsels in de microcirculatie van de longen. Trombolytica kunnen bloedstolsels oplossen en resulteren in een verhoogde bloedtoevoer naar de organen. Deze behandeling kan ARDS-patiënten ten goede komen, vandaar het doel van deze studie.

Hardaway et al. bestudeerden de effecten van trombolytica op ARDS bij varkens. De experimentele groep vertoonde verbeterde oxygenatie en overleving in vergelijking met controles. Er werden geen bloedingscomplicaties opgemerkt bij deze therapie. Dr. Hardaway volgde deze dierstudie met een fase I klinische studie met 20 patiënten met ARDS. De patiënten werden behandeld met IV streptokinase of urokinase. Negentien van de 20 patiënten vertoonden een toename van PA02 na trombolytische therapie. Er waren geen significante bloedingscomplicaties bij patiënten die ernstig ziek waren aan ventilatoren.

We stellen een aanvullende fase I-pilootstudie voor om de effectiviteit en veiligheid van Tenecteplase voor de behandeling van ARDS te evalueren. In tegenstelling tot de andere fibrinolytica die in deze ziektetoestand zijn bestudeerd, is Tenecteplase meer fibrinespecifiek en heeft het een hogere resistentie tegen plasminogeenactivatorremmer (PAI-I) dan andere beschikbare fibrinolytica. We hebben gekozen voor een experimentele opzet van tenecteplase met dosisescalatie, die initiële veiligheidstrends heeft aangetoond in een fase I-onderzoek naar acute ischemische beroerte. De aanvangsdosis is 0,1 mg/kg IV en zal toenemen tot 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, waarbij een laatste groep patiënten 0,4 mg/kg krijgt. De toediening van het geneesmiddel zal een bolus van een enkele dosis zijn in elk cohort. Verhoging van de dosis zal plaatsvinden als de veiligheid niet in het geding is in het vorige cohort. We hopen dat dit een aanvaardbare baten-risicoverhouding oplevert, aangezien de mortaliteit van ARDS ongeveer 30 - 60% is. Alle patiënten zullen nauwlettend worden gecontroleerd op veranderingen in stollingsparameters en tekenen van bloeding. Tenecteplase zal worden toegediend via een perifere infuus zoals beschreven in de bijsluiter.