Tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda con tenecteplasa: un estudio piloto de escalada de dosis

La patogenia del ARDS parece deberse al daño de la barrera alvéolo-capilar, que está compuesta por el endotelio microvascular y el epitelio alveolar. Este daño puede ocurrir por lesión pulmonar directa o indirecta. El mecanismo de lesión de la barrera alveolocapilar parece ser a través de lesión mediada por neutrófilos, citocinas proinflamatorias, lesión pulmonar inducida por ventilador con sobredistensión alveolar y anomalías del sistema de coagulación. Esto da como resultado la formación de coágulos de sangre en la microcirculación del pulmón. Los trombolíticos pueden disolver los coágulos de sangre y aumentar el flujo de sangre a los órganos. Este tratamiento puede beneficiar a los pacientes con SDRA, de ahí el propósito de este estudio.

Hardaway, et al. estudiaron los efectos de los trombolíticos en el SDRA en cerdos. El grupo experimental mostró una mejor oxigenación y supervivencia en comparación con los controles. No se observaron complicaciones hemorrágicas con esta terapia. El Dr. Hardaway siguió este estudio en animales con un ensayo clínico de fase I que involucró a 20 pacientes con ARDS. Los pacientes fueron tratados con estreptoquinasa o uroquinasa IV. Diecinueve de los 20 pacientes mostraron un aumento en PA02 después de la terapia trombolítica. No hubo complicaciones hemorrágicas significativas en pacientes que estaban críticamente enfermos con ventiladores.

Proponemos un estudio piloto de fase I adicional para evaluar la eficacia y seguridad de Tenecteplasa para el tratamiento del SDRA. A diferencia de los otros fibrinolíticos estudiados en este estado patológico, la tenecteplasa es más específica para la fibrina y tiene una mayor resistencia al inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-I) a niveles mayores que otros fibrinolíticos disponibles. Hemos elegido un diseño de prueba de aumento de dosis experimental de tenecteplasa que ha demostrado tendencias de seguridad iniciales en una prueba de accidente cerebrovascular isquémico agudo de Fase I. La dosis inicial es de 0,1 mg/kg IV y aumentará a 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, con una cohorte final de pacientes que recibirán 0,4 mg/kg. La administración del fármaco será en bolo de dosis única en cada cohorte. El avance de la dosis ocurrirá si la seguridad no está en duda en la cohorte anterior. Esperamos que esto proporcione una relación riesgo-beneficio aceptable, ya que la mortalidad del SDRA es aproximadamente del 30 al 60 %. Todos los pacientes serán monitoreados de cerca por cualquier cambio en los parámetros de coagulación y signos de sangrado. Tenecteplasa se administrará por vía intravenosa periférica como se describe en el prospecto.