Leczenie zespołu ostrej niewydolności oddechowej za pomocą tenekteplazy: badanie pilotażowe dotyczące zwiększania dawki

Wydaje się, że patogeneza ARDS wynika z uszkodzenia bariery pęcherzykowo-włośniczkowej, która składa się ze śródbłonka mikronaczyniowego i nabłonka pęcherzykowego. Uszkodzenie to może wystąpić w wyniku bezpośredniego lub pośredniego uszkodzenia płuc. Wydaje się, że mechanizm uszkodzenia bariery pęcherzykowo-włośniczkowej polega na uszkodzeniu, w którym pośredniczą neutrofile, cytokiny prozapalne, uszkodzenie płuc wywołane respiratorem z nadmiernym rozciągnięciem pęcherzyków płucnych i nieprawidłowościami układu krzepnięcia. Powoduje to tworzenie się skrzepów krwi w mikrokrążeniu płuc. Leki trombolityczne mogą rozpuszczać skrzepy krwi i powodować zwiększony przepływ krwi do narządów. To leczenie może przynieść korzyści pacjentom z ARDS, stąd cel tego badania.

Hardaway i wsp. badali wpływ leków trombolitycznych na ARDS u świń. Grupa eksperymentalna wykazała lepsze natlenienie i przeżywalność w porównaniu z grupą kontrolną. W przypadku tej terapii nie odnotowano powikłań krwotocznych. Dr Hardaway po tym badaniu na zwierzętach przeprowadził badanie kliniczne fazy I z udziałem 20 pacjentów z ARDS. Pacjentów leczono dożylnie streptokinazą lub urokinazą. Dziewiętnastu z 20 pacjentów wykazało wzrost PA02 po leczeniu trombolitycznym. Nie stwierdzono istotnych powikłań krwotocznych u pacjentów w stanie krytycznym podłączonych do respiratorów.

Proponujemy dodatkowe badanie pilotażowe fazy I w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tenekteplazy w leczeniu ARDS. W przeciwieństwie do innych fibrynolityków badanych w tym stanie chorobowym, tenekteplaza jest bardziej specyficzna dla fibryny i ma zwiększoną oporność na inhibitor aktywatora plazminogenu (PAI-I) na wyższym poziomie niż inne dostępne fibrynolityki. Wybraliśmy eksperymentalny projekt próby eskalacji dawki tenekteplazy, który wykazał wstępne trendy bezpieczeństwa w badaniu fazy I ostrego udaru niedokrwiennego. Początkowa dawka wynosi 0,1 mg/kg dożylnie i zostanie zwiększona do 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, przy czym końcowa grupa pacjentów otrzyma 0,4 mg/kg. Podawanie leku będzie pojedynczej dawki bolusa w każdej kohorcie. Zwiększenie dawki nastąpi, jeśli bezpieczeństwo nie będzie kwestionowane w poprzedniej kohorcie. Mamy nadzieję, że zapewni to akceptowalny stosunek korzyści do ryzyka, ponieważ śmiertelność ARDS wynosi około 30-60%. Wszyscy pacjenci będą ściśle monitorowani pod kątem jakichkolwiek zmian parametrów krzepnięcia i objawów krwawienia. Tenekteplaza będzie podawana przez obwodowy wkłucie dożylne, jak opisano w ulotce dołączonej do opakowania.