コルチコステロイド誘発機能的画像変化に対する神経保護剤としてのフェニトイン

導入と目的: ストレスとコルチコステロイド曝露は、人間と動物の海馬の変化に関連しています。 動物では、フェニトインはコルチコステロンに続発する海馬の樹状変化を防ぎます。 機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) を使用して、海馬活性化に対するプラセボ、ヒドロコルチゾン、フェニトイン、およびヒドロコルチゾンとフェニトインへの 3 日間の曝露の影響を調査することを提案します。 フェニトインがヒドロコルチゾンの効果を弱める場合、このモデル系を使用して他の潜在的な神経保護剤を探索します

プロジェクトの簡潔な概要: 16 人の健康な参加者は、1 時間のイメージング セッションで、構造的磁気共鳴画像法 (MRI)、磁気共鳴分光法 (MRS)、および fMRI スキャンを 4 回受け、各治験薬曝露の間に 21 日間のウォッシュアウトを行います。クロスオーバーデザインで。 各スキャンの前に、各参加者はプラセボ + プラセボ、フェニトイン + プラセボ、ヒドロコルチゾン + プラセボ、またはヒドロコルチゾン + フェニトインをランダムに受け取ります。 したがって、各参加者は、ランダムな順序で 4 つの可能な治験薬の組み合わせのそれぞれを受け取り、各暴露の間に延長された薬物ウォッシュアウトを行います。 海馬の活性化、音量と生化学、気分と記憶が評価されます。 付録 I の図は、研究デザインを示しています。

すべての参加者は、テキサス大学 (UT) サウスウェスタン大学 (UTSW) の治験審査委員会 (IRB) が承認したインフォームド コンセント プロセスを完了し、研究に参加する前に書面による同意を与えます。

最初のスクリーニング訪問では、人口統計情報と完全な病歴および精神病歴が取得されます。 DSM-IV (SCID) の構造化臨床面接 (First et al 1995) は、排他的な精神疾患を除外するために使用されます。 気分は、うつ病のハミルトン評価尺度 (HRSD)、ヤングマニア評価尺度 (YMRS)、および ISS の活性化 (ACT) サブスケールで評価されます。 認知は、Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) (宣言的記憶 - 海馬)、Digit Span Backwards、および 2 つのコンピューター テスト - Sternberg Memory Task (SMT、宣言的記憶 - 海馬) (Sternberg 1969)、および Running Memory で評価されます。連続パフォーマンス タスク (RMCPT、作業記憶 - 前頭前皮質) (Baddeley 1986)。 テストの代替バージョンは、学習効果を最小限に抑えるために、調査全体で使用されます。 スクリーニングに合格した被験者には、fMRI セッションがスケジュールされ、最初のスキャンの 4 日前に戻るように求められます。 被験者がスクリーニング訪問中にアンケートの質問に答えることに不快感を覚えた場合は、拒否することができ、研究から除外されます。 この段階で精神障害（例えば、うつ病などの気分障害）が診断された場合、被験者は研究から除外され、さらなる評価と治療のために、保険の適用範囲に基づいて、パークランド病院または民間の精神科医に紹介されます。 後の段階で画像検査により異常が発見された場合、対象者には直ちに通知されます。 被験体には、保険適用範囲に基づいて、パークランド病院または別の施設への紹介が提供されます。 被験者の同意を得て、主治医にも通知します。 ベースライン時および各新しい投薬サイクルの開始前に女性の妊娠検査を行い、妊娠中の女性が研究に参加していないことを確認します（研究中に合計5回）。

各治験薬コースの 1 日前に、HRSD、YMRS、および内部状態スケールの ACT サブスケールで気分を評価し、Sternberg Memory Task で認知を評価します。

イメージングの 3 日前に、参加者は、フェニトイン錠剤 (100 mg) または同一のプラセボを含む 2 つのカプセルを 0900 時間と 2100 時間 (400 mg/日) に合計 3 日間経口摂取し、最終投与は 0900 時間です。イメージングの日 (合計 7 回分)。 イメージングの2日前（フェニトインまたはプラセボを開始した翌日）から、参加者はヒドロコルチゾン（20 mg）またはプラセボを含む4錠の服用を0900時間および2100時間（160 mg /日）に開始し、最後の用量撮影当日の09:00（合計5回）。 投与量は、フェニトインの治療血中レベルとコルチゾールのストレスレベルが低くなるように選択されました。 新人ら。 ( 1999 ) 健康なコントロールでこの用量のヒドロコルチゾンを使用しました。 イメージングは​​、約 1300 時間で実行されます。

イメージングは​​、研究薬への3日間の暴露ごとに実行されます。 気分評価および SMT は、ベースライン時および試験投薬の各コースの前後に実施されます (投薬コースの開始日および神経画像検査の日に)。 SMT には多数の同等のバージョンがあるため、何度でも管理できます。 治験薬への各曝露の前に投与することにより、予想通り、各ウォッシュアウト期間後に記憶がベースラインに戻るかどうかを判断できます。 RAVLT、Digits Backwards、およびRMCPTを含む他の認知テストは、研究投薬の各コースの後に実行されます。 比較に使用できるベースラインとプラセボのデータを考えると、短期間に複数のテストを行う必要はありません。

治験薬レベルのモニタリング：コルチゾールレベルを評価するために、ベースライン（約1400時間）で採血します。 コルチゾールとフェニトインのレベルを評価し、投薬の順守を確認するために、各スキャン後 (約 1400 時間) に採血します。 コルチゾールを服用している被験者のベースラインと比較して、コルチゾールの投与後にコルチゾールレベルが増加し、発作に対するフェニトインの治療レベル（10〜20 mg / l）が達成されると予想されます.