Fenytoiini neuroprotektiivisena aineena kortikosteroidien aiheuttamia toiminnallisia kuvantamismuutoksia vastaan

Johdanto ja tavoitteet: Stressi ja kortikosteroidialtistukset liittyvät muutoksiin ihmisen ja eläimen hippokampuksessa. Eläimillä fenytoiini estää dendriittisiä muutoksia hippokampuksessa kortikosteronin vaikutuksesta. Ehdotamme funktionaalisen magneettikuvauksen (fMRI) käyttöä tutkimaan 3 päivän lumelääke-, hydrokortison-, fenytoiini- ja hydrokortisoni- sekä fenytoiinialtistuksen vaikutuksia aivotursoaktivaatioon. Jos fenytoiini heikentää hydrokortisonin vaikutuksia, käytämme tätä mallijärjestelmää muiden mahdollisten hermostoa suojaavien aineiden tutkimiseen.

LYHYESTI PROJEKTIN YHTEENVETO: Kuusitoista tervettä osallistujaa saavat yhden tunnin kuvausistunnon aikana rakenteellisen magneettikuvauksen (MRI), magneettiresonanssispektroskopian (MRS) ja fMRI-skannauksen neljä erillistä kertaa 21 päivän huuhtelujaksolla kunkin tutkimuslääkkeen altistuksen välillä. crossover-mallissa. Ennen jokaista skannausta jokainen osallistuja saa lumelääkettä + lumelääkettä, fenytoiinia + lumelääkettä, hydrokortisonia + lumelääkettä tai hydrokortisonia + fenytoiinia satunnaisella tavalla. Siten jokainen osallistuja saa jokaisen neljästä mahdollisesta tutkimuslääkeyhdistelmästä satunnaisessa järjestyksessä siten, että kunkin altistuksen välillä on pidempi huumeiden poisto. Hippokampuksen aktivaatio, tilavuus ja biokemia sekä mieliala ja muisti arvioidaan. Liitteen I kuva havainnollistaa tutkimuksen suunnittelua.

Kaikki osallistujat suorittavat Texasin yliopiston (UT) Southwesternin (UTSW) Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymän tietoisen suostumuksen prosessin ja antavat kirjallisen suostumuksen osallistumiseen ennen tutkimukseen tuloa.

Ensimmäisellä seulontakäynnillä hankitaan väestötiedot sekä täydellinen lääketieteellinen ja psykiatrinen historia. Strukturoitua kliinistä haastattelua DSM-IV:lle (SCID) (First et al 1995) käytetään sulkemaan pois poissulkevat psykiatriset sairaudet. Mielialaa arvioidaan ISS:n Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD), Young Mania Rating Scale (YMRS) ja Activation (ACT) -ala-asteikolla. Kognitiota arvioidaan Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) -testillä (deklatiivinen muisti-hippokampus), numeroväli taaksepäin ja kahdella tietokonetestillä - Sternbergin muistitehtävällä (SMT, deklaratiivinen muisti-hippokampus) (Sternberg 1969) ja juoksumuisti. Continuous Performance Task (RMCPT, työmuisti-prefrontaalinen aivokuori) (Baddeley 1986). Testien vaihtoehtoisia versioita käytetään koko tutkimuksen ajan oppimisvaikutusten minimoimiseksi. Koehenkilöille, jotka läpäisevät seulonnan, järjestetään fMRI-istunnot, ja heitä pyydetään palaamaan 4 päivää ennen ensimmäistä skannausta. Jos koehenkilö tuntee olonsa epämukavaksi vastata kyselylomakkeissa oleviin kysymyksiin seulontakäynnin aikana, hän voi kieltäytyä vastaamasta ja hänet poistetaan tutkimuksesta. Jos tässä vaiheessa diagnosoidaan psyykkisiä häiriöitä (esim. mielialahäiriöitä, kuten masennusta), koehenkilöt poistetaan tutkimuksesta ja lähetetään joko Parklandin sairaalaan tai yksityiselle psykiatrille heidän vakuutusturvansa perusteella lisäarviointia ja hoitoa varten. Jos kuvantamisen avulla myöhemmin havaitaan poikkeavuuksia, koehenkilöille ilmoitetaan välittömästi. Koehenkilöille toimitetaan lähete joko Parklandin sairaalaan tai muuhun laitokseen heidän vakuutusturvansa perusteella. Koehenkilön suostumuksella ilmoitamme asiasta myös hänen päälääkärilleen. Naisille tehdään raskaustestit lähtötilanteessa ja ennen jokaisen uuden lääkityssyklin alkua sen varmistamiseksi, ettei tutkimukseen osallistu raskaana olevia naisia ​​(yhteensä 5 kertaa tutkimuksen aikana).

Päivää ennen kutakin lääketutkimuskurssia mielialaa arvioidaan sisäisen tilaasteikon HRSD-, YMRS- ja ACT-alaasteikolla ja kognitiota Sternbergin muistitehtävällä.

Kolme päivää ennen kuvantamista osallistujat ottavat suun kautta kaksi kapselia, jotka sisältävät fenytoiinitabletteja (100 mg) tai identtistä lumelääkettä klo 09.00 ja 2100 tuntia (400 mg/vrk) yhteensä kolmen päivän ajan ja viimeisen annoksen klo 09.00. kuvantamispäivänä (yhteensä 7 annosta). Kaksi päivää ennen kuvantamista (fenytoiinin tai lumelääkkeen aloittamisen jälkeen) osallistujat alkavat ottaa 4 tablettia, jotka sisältävät hydrokortisonia (20 mg) tai lumelääkettä myös klo 09.00 ja 2100.00 (160 mg/vrk) ja viimeinen annos klo. 0900 kuvauspäivänä (yhteensä 5 annosta). Annokset valittiin siten, että saavutettiin alhainen terapeuttinen fenytoiinipitoisuus veressä ja kortisolin stressitaso. Uusi tulokas et ai. (1999) käyttivät tätä hydrokortisoniannosta terveillä kontrolleilla. Kuvaus suoritetaan noin kello 1300.

Kuvaus suoritetaan jokaisen kolmen päivän tutkimuslääkkeelle altistuksen jälkeen. Mielialaarvioinnit ja SMT tehdään lähtötilanteessa sekä ennen jokaista tutkimuslääkityskurssia ja sen jälkeen (päivälääkityskurssi alkaa ja hermokuvauspäivänä). SMT:llä on suuri määrä vastaavia versioita, joten sitä voidaan hallita useita kertoja. Antamalla ennen jokaista altistusta tutkimuslääkkeelle voimme määrittää, onko muisti, kuten odotettiin, palannut lähtötasolle jokaisen poistumisjakson jälkeen. Muut kognitiiviset testit, mukaan lukien RAVLT, Digits Backwards ja RMCPT, suoritetaan jokaisen tutkimuslääkitysjakson jälkeen. Kognitiivista testausta ei suoriteta ennen tutkimuslääkityksen saamista, jotta vältytään useilta testeiltä lyhyellä aikavälillä, mikä on tarpeetonta, kun otetaan huomioon vertailussa käytettävät lähtötilanne- ja lumelääketiedot.

Tutkimuslääketasojen seuranta: Veri otetaan lähtötilanteessa (noin 1400 tuntia) kortisolitasojen arvioimiseksi. Veri otetaan jokaisen skannauksen jälkeen (noin 1400 tuntia) kortisoli- ja fenytoiinitasojen arvioimiseksi ja lääkkeiden noudattamisen varmistamiseksi. Odotamme kortisolitason nousun kortisolin annon jälkeen lähtötasoon verrattuna kortisolia saavilla koehenkilöillä, ja fenytoiinin terapeuttiset tasot kohtausten varalta (10-20 mg/l) saavutetaan.