Phenytoin als neuroprotektives Mittel gegen Corticosteroid-induzierte funktionelle Bildgebungsveränderungen

Einleitung und Ziele: Stress und Kortikosteroid-Exposition sind mit Veränderungen im menschlichen und tierischen Hippocampus verbunden. Bei Tieren verhindert Phenytoin dendritische Veränderungen im Hippocampus als Folge von Corticosteron. Wir schlagen vor, die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) zu verwenden, um die Auswirkungen einer 3-tägigen Exposition gegenüber Placebo, Hydrocortison, Phenytoin und Hydrocortison plus Phenytoin auf die Aktivierung des Hippocampus zu untersuchen. Wenn Phenytoin die Wirkung von Hydrocortison abschwächt, werden wir dieses Modellsystem verwenden, um andere potenzielle neuroprotektive Wirkstoffe zu untersuchen

KURZE ZUSAMMENFASSUNG DES PROJEKTS: Sechzehn gesunde Teilnehmer erhalten in einer einstündigen Bildgebungssitzung eine strukturelle Magnetresonanztomographie (MRT), eine Magnetresonanzspektroskopie (MRS) und einen fMRT-Scan vier verschiedene Male mit einer 21-tägigen Auswaschung zwischen jeder Exposition gegenüber dem Studienmedikament im Crossover-Design. Vor jedem Scan erhält jeder Teilnehmer zufällig Placebo + Placebo, Phenytoin + Placebo, Hydrocortison + Placebo oder Hydrocortison + Phenytoin. Somit erhält jeder Teilnehmer jede der vier möglichen Kombinationen von Studienmedikamenten in zufälliger Reihenfolge mit einer verlängerten Medikamentenauswaschung zwischen jeder Exposition. Hippocampus-Aktivierung, -Volumen und -Biochemie sowie Stimmung und Gedächtnis werden bewertet. Die Abbildung in Anhang I veranschaulicht das Studiendesign.

Alle Teilnehmer müssen einen vom University of Texas (UT) Southwestern (UTSW) Institutional Review Board (IRB) genehmigten Einwilligungsprozess absolvieren und vor Studieneintritt eine schriftliche Einwilligung zur Teilnahme erteilen.

Beim ersten Screening-Besuch werden demografische Informationen und eine vollständige medizinische und psychiatrische Vorgeschichte erhoben. Das strukturierte klinische Interview für DSM-IV (SCID) (First et al. 1995) wird verwendet, um ausschließende psychiatrische Erkrankungen auszuschließen. Die Stimmung wird mit der Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD), Young Mania Rating Scale (YMRS) und Activation (ACT) Subscale der ISS bewertet. Die Kognition wird mit dem Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) (declarative memory-hippocampus), Digit Span Backwards und zwei Computertests bewertet – der Sternberg Memory Task (SMT, declarative memory-hippocampus) (Sternberg 1969) und Running Memory Continuous Performance Task (RMCPT, Working Memory-Prefrontal Cortex) (Baddeley 1986). Während der gesamten Studie werden alternative Versionen der Tests verwendet, um Lerneffekte zu minimieren. Für Probanden, die das Screening erfolgreich bestehen, werden fMRT-Sitzungen geplant und sie werden gebeten, 4 Tage vor ihrem ersten Scan zurückzukehren. Wenn sich die Probanden bei der Beantwortung von Fragen auf den Fragebögen während ihres Screening-Besuchs unwohl fühlen, können sie dies ablehnen und werden aus der Studie entfernt. Wenn in diesem Stadium psychische Störungen diagnostiziert werden (z. B. affektive Störungen wie Depressionen), werden die Probanden aus der Studie ausgeschlossen und je nach Versicherungsschutz entweder an das Parkland-Krankenhaus oder an einen privaten Psychiater zur weiteren Beurteilung und Behandlung überwiesen. Wenn zu einem späteren Zeitpunkt Anomalien durch Bildgebung aufgedeckt werden, werden die Probanden unverzüglich benachrichtigt. Die Probanden werden je nach Versicherungsschutz entweder an das Parkland Hospital oder an eine andere Einrichtung überwiesen. Mit Zustimmung des Probanden werden wir auch seinen Hausarzt benachrichtigen. Schwangerschaftstests werden für Frauen zu Studienbeginn und vor Beginn jedes neuen Medikationszyklus durchgeführt, um sicherzustellen, dass keine schwangeren Frauen an der Studie teilnehmen (insgesamt fünfmal während der Studie).

Einen Tag vor jedem Studienmedikamentenkurs wird die Stimmung mit HRSD, YMRS und ACT-Subskala der Internal State Scale bewertet, und die Kognition wird mit der Sternberg Memory Task bewertet.

Drei Tage vor der Bildgebung nehmen die Teilnehmer zwei Kapseln mit Phenytoin-Tabletten (100 mg) oder einem identischen Placebo oral um 09:00 Uhr und 21:00 Uhr (400 mg/Tag) für insgesamt drei Tage ein, wobei die letzte Dosis um 09:00 Uhr eingenommen wird Tag der Bildgebung (insgesamt 7 Dosen). Beginnend zwei Tage vor der Bildgebung (am Tag nach Beginn der Phenytoin- oder Placebo-Einnahme) beginnen die Teilnehmer mit der Einnahme von 4 Tabletten, die Hydrocortison (20 mg) oder Placebo enthalten, ebenfalls um 09:00 Uhr und 21:00 Uhr (160 mg/Tag), wobei die letzte Dosis um 09:00 Uhr am Tag der Bildgebung (insgesamt 5 Dosen). Die Dosierungen wurden so gewählt, dass ein niedriger therapeutischer Blutspiegel von Phenytoin und Stressspiegel von Cortisol erreicht wurde. Newcomer u. (1999) verwendeten diese Dosis Hydrocortison bei gesunden Kontrollpersonen. Die Bildgebung wird ungefähr um 1300 Uhr durchgeführt.

Nach jeder dreitägigen Exposition gegenüber Studienmedikationen wird eine Bildgebung durchgeführt. Stimmungsbewertungen und die SMT werden zu Studienbeginn sowie vor und nach jedem Kurs der Studienmedikation durchgeführt (Tagesmedikationskurs beginnt und am Tag der Neuroimaging). Das SMT verfügt über eine Vielzahl gleichwertiger Versionen und kann somit mehrfach verwaltet werden. Indem wir das Studienmedikament vor jeder Exposition verabreichen, können wir bestimmen, ob das Gedächtnis wie erwartet nach jeder Auswaschphase auf die Grundlinie zurückgekehrt ist oder nicht. Andere kognitive Tests, einschließlich RAVLT, Digits Backwards und RMCPT, werden nach jedem Kurs der Studienmedikation durchgeführt. Vor Erhalt der Studienmedikation werden keine kognitiven Tests durchgeführt, um mehrere Tests über einen kurzen Zeitraum zu vermeiden, die angesichts der Ausgangs- und Placebodaten, die zum Vergleich verwendet werden können, unnötig sind.

Überwachung der Studienmedikamentenspiegel: Blut wird zu Studienbeginn (ca. 1400 Stunden) entnommen, um die Cortisolspiegel zu bestimmen. Nach jedem Scan (ca. 1400 Stunden) wird Blut abgenommen, um die Cortisol- und Phenytoinspiegel zu bestimmen und die Einhaltung der Medikamente sicherzustellen. Wir erwarten einen Anstieg der Cortisolspiegel nach der Verabreichung von Cortisol im Vergleich zum Ausgangswert bei Patienten, die Cortisol einnehmen, und dass therapeutische Phenytoinspiegel für Krampfanfälle (10 bis 20 mg/l) erreicht werden.