Fenytoïne als een neuroprotectief middel tegen door corticosteroïden geïnduceerde functionele beeldvormingsveranderingen

Inleiding en doelstellingen: Stress en blootstelling aan corticosteroïden zijn geassocieerd met veranderingen in de hippocampus van mens en dier. Bij dieren voorkomt fenytoïne dendritische veranderingen in de hippocampus secundair aan corticosteron. We stellen voor om functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) te gebruiken om de effecten van 3 dagen blootstelling aan placebo, hydrocortison, fenytoïne en hydrocortison plus fenytoïne op hippocampusactivatie te onderzoeken. Als fenytoïne de effecten van hydrocortison verzwakt, zullen we dit modelsysteem gebruiken om andere potentiële neuroprotectieve middelen te onderzoeken

BEKNOPTE SAMENVATTING VAN HET PROJECT: Zestien gezonde deelnemers zullen, in een beeldvormingssessie van een uur, vier afzonderlijke keren een structurele magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), magnetische resonantiespectroscopie (MRS) en fMRI-scan ondergaan met een wash-out van 21 dagen tussen elke blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel in een crossover-ontwerp. Voorafgaand aan elke scan krijgt elke deelnemer willekeurig placebo + placebo, fenytoïne + placebo, hydrocortison + placebo of hydrocortison + fenytoïne. Elke deelnemer krijgt dus elk van de vier mogelijke combinaties van onderzoeksgeneesmiddelen in een willekeurige volgorde met een verlengde uitspoeling van het geneesmiddel tussen elke blootstelling. Hippocampale activatie, volume en biochemie, evenals stemming en geheugen zullen worden beoordeeld. De figuur in bijlage I illustreert de onderzoeksopzet.

Alle deelnemers zullen een door de University of Texas (UT) Southwestern (UTSW) Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd proces voor geïnformeerde toestemming voltooien en schriftelijke toestemming geven om deel te nemen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

Bij het eerste screeningsbezoek worden demografische gegevens en een volledige medische en psychiatrische voorgeschiedenis verkregen. Het Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID) (First et al 1995) zal worden gebruikt om uitsluitende psychiatrische ziekten uit te sluiten. Stemming wordt beoordeeld met de subschaal Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD), Young Mania Rating Scale (YMRS) en Activation (ACT) van de ISS. Cognitie zal worden beoordeeld met de Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) (declaratief geheugen-hippocampus), Digit Span Backwards en twee computertests - de Sternberg Memory Task (SMT, declarative memory-hippocampus) (Sternberg 1969) en Running Memory Continuous Performance Task (RMCPT, werkgeheugen-prefrontale cortex) (Baddeley 1986). Alternatieve versies van de tests zullen tijdens het onderzoek worden gebruikt om eventuele leereffecten te minimaliseren. Voor proefpersonen die de screening met succes doorstaan, worden fMRI-sessies gepland en wordt hen gevraagd 4 dagen voorafgaand aan hun eerste scan terug te komen. Als proefpersonen zich ongemakkelijk voelen bij het beantwoorden van vragen over de vragenlijsten tijdens hun screeningbezoek, kunnen ze dit weigeren en worden ze uit het onderzoek verwijderd. Als er in dit stadium psychische stoornissen worden gediagnosticeerd (bijvoorbeeld stemmingsstoornissen zoals depressie), worden proefpersonen uit het onderzoek verwijderd en voor verdere evaluaties en behandeling doorverwezen naar het Parkland-ziekenhuis of naar een particuliere psychiater op basis van hun verzekeringsdekking. Als er in een later stadium via beeldvorming afwijkingen worden ontdekt, worden de proefpersonen hiervan direct op de hoogte gesteld. Proefpersonen krijgen een verwijzing naar het Parkland Hospital of een andere instelling op basis van hun verzekeringsdekking. Met toestemming van de proefpersoon zullen we ook hun huisarts op de hoogte stellen. Zwangerschapstests zullen worden uitgevoerd voor vrouwen bij baseline en voorafgaand aan de start van elke nieuwe medicatiecyclus om ervoor te zorgen dat er geen zwangere vrouwen deelnemen aan het onderzoek (5 keer in totaal tijdens het onderzoek).

Een dag voorafgaand aan elke studiegeneesmiddelkuur wordt de stemming beoordeeld met de HRSD-, YMRS- en ACT-subschaal van de Internal State Scale, en de cognitie wordt beoordeeld met de Sternberg Memory Task.

Drie dagen voorafgaand aan de beeldvorming nemen de deelnemers twee capsules met fenytoïnetabletten (100 mg) of identieke placebo via de mond om 09.00 uur en 21.00 uur (400 mg/dag) gedurende in totaal drie dagen met de laatste dosis om 09.00 uur op de dag van de beeldvorming (in totaal 7 doses). Beginnend twee dagen voorafgaand aan de beeldvorming (de dag na het starten van de fenytoïne of placebo), beginnen de deelnemers met het innemen van 4 tabletten met hydrocortison (20 mg) of placebo ook om 09.00 uur en 2100 uur (160 mg / dag) met de laatste dosis om 09.00 uur op de dag van de beeldvorming (5 doses in totaal). De doses werden gekozen om een ​​lage therapeutische bloedspiegel van fenytoïne en een stressniveau van cortisol te bereiken. Nieuwkomer et al. (1999) gebruikten deze dosis hydrocortison bij gezonde controles. De beeldvorming zal rond 1300 uur plaatsvinden.

Beeldvorming zal worden uitgevoerd na elke driedaagse blootstelling aan studiemedicatie. Stemmingsbeoordelingen en de SMT zullen worden uitgevoerd bij baseline en voorafgaand aan en na elke studiemedicatiekuur (dagmedicatiecursus begint en op de dag van de neuroimaging). De SMT heeft een groot aantal equivalente versies en kan dus vele malen worden afgenomen. Door voorafgaand aan elke blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel toe te dienen, kunnen we bepalen of het geheugen, zoals verwacht, na elke wash-outperiode zal zijn teruggekeerd naar de basislijn. Andere cognitieve tests, waaronder de RAVLT, Digits Backwards en RMCPT, zullen na elke studiemedicatiekuur worden uitgevoerd. Cognitieve tests worden niet uitgevoerd voorafgaand aan het ontvangen van de onderzoeksmedicatie om meerdere testen gedurende een korte periode te voorkomen, wat niet nodig is gezien de baseline- en placebogegevens die ter vergelijking kunnen worden gebruikt.

Bewaking van studiegeneesmiddelniveaus: er zal bloed worden afgenomen bij aanvang (ongeveer 1400 uur) om de cortisolspiegels te beoordelen. Na elke scan (ongeveer 1400 uur) zal er bloed worden afgenomen om de cortisol- en fenytoïnespiegels te beoordelen en om ervoor te zorgen dat de medicijnen worden nageleefd. We verwachten een toename van de cortisolspiegels na toediening van cortisol in vergelijking met de uitgangswaarde bij personen die cortisol gebruiken, en dat therapeutische niveaus van fenytoïne voor epileptische aanvallen (10 tot 20 mg/l) zullen worden bereikt.