A fenitoin, mint neuroprotektív szer a kortikoszteroidok által kiváltott funkcionális képalkotó változások ellen

Bevezetés és célok: A stressz és a kortikoszteroid expozíció összefüggésben áll az emberi és állati hippocampus változásaival. Állatoknál a fenitoin megakadályozza a dendritikus változásokat a hippocampusban a kortikoszteron miatt. Funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) alkalmazását javasoljuk a 3 napos placebo, hidrokortizon, fenitoin és hidrokortizon plusz fenitoin hatásának feltárására a hippocampalis aktivációra. Ha a fenitoin gyengíti a hidrokortizon hatását, akkor ezt a modellrendszert használjuk más lehetséges neuroprotektív szerek feltárására.

A PROJEKT TÖMÖR ÖSSZEFOGLALÁSA: Tizenhat egészséges résztvevő egyórás képalkotó ülésen kap szerkezeti mágneses rezonancia képalkotást (MRI), mágneses rezonancia spektroszkópiát (MRS) és fMRI vizsgálatot négy külön alkalommal, 21 napos kimosással az egyes vizsgált gyógyszerekkel való érintkezés között. crossover kivitelben. Minden egyes vizsgálat előtt minden résztvevő placebót + placebót, fenitoint + placebót, hidrokortizont + placebót vagy hidrokortizont + fenitoint kap véletlenszerűen. Így minden résztvevő megkapja mind a négy lehetséges vizsgálati gyógyszer-kombinációt véletlenszerű sorrendben, az egyes expozíciók között hosszabb gyógyszerkimosással. Felmérik a hippocampális aktivációt, a térfogatot és a biokémiát, valamint a hangulatot és a memóriát. Az I. függelék ábrája szemlélteti a tanulmánytervet.

Minden résztvevőnek el kell végeznie a University of Texas (UT) délnyugati (UTSW) Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési eljárást, és írásos beleegyezését adja a részvételhez a tanulmányba való belépés előtt.

Az első szűrővizsgálat alkalmával demográfiai adatokat, valamint teljes kórelőzményt és pszichiátriai anamnézist kapnak. A DSM-IV (SCID) strukturált klinikai interjúját (First et al 1995) fogják használni a kirekesztő pszichiátriai betegségek kizárására. A hangulatot az ISS Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD), Young Mania Rating Scale (YMRS) és Aktiváció (ACT) alskálájával értékelik. A kogníciót a Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) (deklaratív memória-hippokampusz), a Digit Span Backwards és két számítógépes teszt – a Sternberg-memóriafeladat (SMT, deklaratív memória-hippokampusz) (Sternberg 1969) és a Running Memory – segítségével értékeljük. Continuous Performance Task (RMCPT, munkamemória-prefrontális kéreg) (Baddeley 1986). A tanulási hatások minimalizálása érdekében a vizsgálat során a tesztek alternatív változatait fogják használni. Azon alanyok esetében, akik sikeresen átmentek a szűrésen, fMRI vizsgálatokat ütemeznek, és felkérik őket, hogy térjenek vissza 4 nappal az első vizsgálat előtt. Ha az alanyok kényelmetlenül érzik magukat a kérdőívek kérdéseinek megválaszolásában a szűrőlátogatás során, megtagadhatják ezt, és eltávolítják őket a vizsgálatból. Ha ebben a szakaszban bármilyen pszichés rendellenességet diagnosztizálnak (például hangulati rendellenességeket, például depressziót), az alanyokat eltávolítják a vizsgálatból, és a biztosítási fedezet alapján a Parkland kórházba vagy egy magánpszichiáterhez utalják további értékelés és kezelés céljából. Ha egy későbbi szakaszban bármilyen rendellenességet fedeznek fel a képalkotás során, az alanyokat azonnal értesítjük. Az alanyok beutalót kapnak a Parkland Kórházba vagy egy másik intézménybe a biztosítási fedezetük alapján. Az alany beleegyezésével az elsődleges orvosát is értesítjük. Terhességi teszteket végeznek a nőknél a kiinduláskor és minden új gyógyszeres ciklus kezdete előtt annak biztosítására, hogy terhes nők ne vegyenek részt a vizsgálatban (a vizsgálat során összesen ötször).

Egy nappal az egyes tanulmányi kábítószer-tanfolyamok előtt a hangulatot az Internal State Scale HRSD, YMRS és ACT alskálájával, a kogníciót pedig a Sternberg memóriafeladattal értékelik.

Három nappal a képalkotás előtt a résztvevők két fenitoin tablettát (100 mg) vagy azonos placebót tartalmazó kapszulát vesznek be szájon át 09:00-kor és 21:00-kor (400 mg/nap), összesen három napon keresztül, az utolsó adag 09:00 órakor a képalkotás napján (összesen 7 adag). Két nappal a képalkotás előtt (a fenitoin vagy a placebo megkezdését követő napon) a résztvevők 09:00-kor és 21:00-kor (160 mg/nap) 4 hidrokortizont (20 mg) vagy placebót tartalmazó tablettát kezdenek bevenni. 09:00 a képalkotás napján (összesen 5 adag). A dózisokat úgy választottuk ki, hogy a fenitoin terápiás vérszintje és a kortizol stressz szintje alacsony legyen. Newcomer et al. (1999) ezt a hidrokortizon dózist alkalmazták egészséges kontrollokban. A képalkotást körülbelül 1300 órakor végzik el.

A képalkotást minden háromnapos vizsgálati gyógyszerrel való érintkezés után végezzük. A hangulatértékelést és az SMT-t a kiinduláskor, valamint minden vizsgálati gyógyszeres kezelés előtt és után végzik el (a napi gyógyszeres kurzus kezdődik és a neuroimaging napján). Az SMT-nek számos ekvivalens verziója van, így többször is adminisztrálható. A vizsgált gyógyszerrel való minden egyes expozíció előtti beadással megállapíthatjuk, hogy a memória a várakozásoknak megfelelően visszatér-e a kiindulási értékre minden egyes kimosódási periódus után. Egyéb kognitív teszteket, köztük a RAVLT-t, a Digits Backwards-t és az RMCPT-t, minden egyes vizsgálati gyógyszeres kezelés után elvégzik. Kognitív tesztelést nem végeznek a vizsgálati gyógyszer beadása előtt, hogy elkerüljék a rövid időn belüli többszöri tesztelést, ami szükségtelen, tekintettel az összehasonlításhoz felhasználható kiindulási és placebo adatokra.

A vizsgált gyógyszerszintek monitorozása: A kortizolszint értékeléséhez a kiinduláskor (körülbelül 1400 óra) vért vesznek. Minden szkennelés után (körülbelül 1400 óra) vért vesznek a kortizol és fenitoin szintjének felmérésére, valamint a gyógyszerek betartásának biztosítására. Arra számítunk, hogy a kortizol beadását követően a kortizolszint a kiindulási értékhez képest emelkedik a kortizolt szedő alanyoknál, és a fenitoin görcsrohamok kezelésére szolgáló terápiás szintje (10-20 mg/l) is elérhető lesz.