Fenytoin som et nevroprotektivt middel mot kortikosteroidinduserte funksjonelle bildeendringer

Introduksjon og mål: Stress og kortikosteroideksponering er assosiert med endringer i hippocampus hos mennesker og dyr. Hos dyr forhindrer fenytoin dendritiske endringer i hippocampus sekundært til kortikosteron. Vi foreslår å bruke funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) for å utforske effekten av 3-dagers eksponering for placebo, hydrokortison, fenytoin og hydrokortison pluss fenytoin på aktivering av hippocampus. Hvis fenytoin demper effekten av hydrokortison, vil vi bruke dette modellsystemet til å utforske andre potensielle nevrobeskyttende midler

KONSISJ OPPSUMMERING AV PROSJEKTET: Seksten friske deltakere vil, i en én-times bildebehandlingsøkt, motta en strukturell magnetisk resonansavbildning (MRI), magnetisk resonansspektroskopi (MRS) og fMRI-skanning fire separate ganger med en 21-dagers utvasking mellom hver studiemedikamenteksponering i crossover-design. Før hver skanning vil hver deltaker motta placebo + placebo, fenytoin + placebo, hydrokortison + placebo eller hydrokortison + fenytoin på en tilfeldig måte. Dermed vil hver deltaker motta hver av de fire mulige studiemedikamentkombinasjonene i tilfeldig rekkefølge med en utvidet medikamentutvasking mellom hver eksponering. Hippocampus aktivering, volum og biokjemi, samt humør og hukommelse vil bli vurdert. Figuren i vedlegg I illustrerer studiedesignet.

Alle deltakere vil fullføre en godkjent prosess for informert samtykke fra University of Texas (UT) Southwestern (UTSW) Institutional Review Board (IRB) og gi skriftlig samtykke til å delta før studiestart.

Ved det første screeningbesøket vil demografisk informasjon og en fullstendig medisinsk og psykiatrisk historie innhentes. Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID) (First et al 1995) vil bli brukt for å utelukke ekskluderende psykiatriske sykdommer. Stemning vil bli vurdert med Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD), Young Mania Rating Scale (YMRS) og Activation (ACT) underskalaen til ISS. Kognisjon vil bli vurdert med Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) (deklarativt minne-hippocampus), Digit Span Backwards, og to datamaskintester - Sternberg Memory Task (SMT, deklarativt minne-hippocampus) (Sternberg 1969), og Running Memory Kontinuerlig ytelsesoppgave (RMCPT, arbeidsminne-prefrontal cortex) (Baddeley 1986). Alternative versjoner av testene vil bli brukt gjennom hele studien for å minimere eventuelle læringseffekter. For forsøkspersoner som har bestått screeningen, vil fMRI-økter bli planlagt, og de vil bli bedt om å returnere 4 dager før deres første skanning. Hvis forsøkspersonene føler seg ukomfortable med å svare på spørsmål på spørreskjemaene under screeningbesøket, kan de nekte å gjøre det, og de vil bli fjernet fra studien. Hvis noen psykologiske lidelser blir diagnostisert på dette stadiet (f.eks. humørforstyrrelser som depresjon), vil forsøkspersonene bli fjernet fra studien og henvist enten til Parkland sykehus eller til en privat psykiater basert på deres forsikringsdekning for videre evalueringer og behandling. Hvis det på et senere tidspunkt avdekkes unormaliteter gjennom bildebehandling, vil forsøkspersonene bli varslet umiddelbart. Forsøkspersonene vil bli gitt en henvisning til enten Parkland Hospital eller et annet anlegg basert på deres forsikringsdekning. Med forsøkspersonens samtykke vil vi også varsle deres primærlege. Graviditetstester vil bli innhentet for kvinner ved baseline og før starten av hver ny medisineringssyklus for å sikre at ingen gravide kvinner deltar i studien (5 ganger totalt i løpet av studien).

En dag før hvert studie medikamentkurs vil humøret bli vurdert med HRSD, YMRS og ACT underskala av Internal State Scale, og kognisjon vil bli vurdert med Sternberg Memory Task.

Tre dager før bildediagnostikk vil deltakerne ta to kapsler som inneholder fenytointabletter (100 mg) eller identisk placebo gjennom munnen kl. 09.00 og 21.00 timer (400 mg/dag) i totalt tre dager med siste dose kl. 09.00 bildedagen (totalt 7 doser). Fra og med to dager før avbildningen (dagen etter oppstart av fenytoin eller placebo), vil deltakerne begynne å ta 4 tabletter som inneholder hydrokortison (20 mg) eller placebo også kl. 09.00 og 21.00 (160 mg/dag) med siste dose kl. 0900 på bildedagen (totalt 5 doser). Dosene ble valgt for å oppnå et lavt terapeutisk blodnivå av fenytoin og stressnivå av kortisol. Newcomer et al. (1999) brukte denne dosen hydrokortison hos friske kontroller. Avbildningen vil bli utført ca. 1300 timer.

Bildediagnostikk vil bli utført etter hver tre dagers eksponering for studiemedisiner. Stemningsvurderinger og SMT vil bli utført ved baseline og før og etter hvert studiekurs (dagmedisinsk kurs begynner og på dagen for nevrobildeundersøkelsen). SMT har et stort antall tilsvarende versjoner og kan derfor administreres flere ganger. Ved å administrere før hver eksponering for studiemedikamentet kan vi bestemme om hukommelsen, som forventet, vil ha returnert til baseline etter hver utvaskingsperiode. Andre kognitive tester inkludert RAVLT, Digits Backwards og RMCPT vil bli utført etter hvert studiekurs. Kognitiv testing utføres ikke før du mottar studiemedisinen for å unngå flere tester over en kort periode, noe som er unødvendig gitt baseline- og placebodata som kan brukes til sammenligning.

Overvåking av studiemedisinsnivåer: Blod vil bli tappet ved baseline (ca. 1400 timer) for å vurdere kortisolnivåer. Blod vil bli tappet etter hver skanning (ca. 1400 timer) for å vurdere kortisol- og fenytoinnivåer og for å sikre overholdelse av medisinene. Vi forventer en økning i kortisolnivåer etter administrering av kortisol sammenlignet med baseline hos forsøkspersoner som tar kortisol, og at terapeutiske nivåer av fenytoin for anfall (10 til 20 mg/l) vil bli oppnådd.