子宮頸がんの一次治療におけるネオアジュバントのベバシズマブとカルボプラチンに続くベバシズマブ、カルボプラチンおよび放射線療法の併用

子宮頸がんにおける 5 つの画期的な試験により、国立がん研究所は 1999 年 2 月に「浸潤性子宮頸がんの治療に同時化学療法を追加することを強く検討する必要がある」という臨床発表を行うようになりました。 5 つの試験すべてに共通する化学療法剤はシスプラチンであり、それ以来、IIB 期、III 期、および IVA 期の子宮頸がんの標準治療の一部となっています。 さらに、シスプラチンによる化学放射線療法も、直径 4 cm を超える IB2 および IIA 腫瘍の標準治療オプションの 1 つと見なされています。

子宮頸がんに対する最新の GOG プロトコルでは、シスプラチン 40 mg/m2 を放射線療法の 1、8、15、22、29 日目に使用し、傍子宮内接線療法によるブースト中に 1 回、合計 6 サイクル使用しました。 このシスプラチン スケジュールは、Rose [3] と Keys [4] による 5 つの画期的な試験のうちの 2 つでそれぞれ使用されました。 しかし、シスプラチンによってもたらされる生存率の向上には、毒性がないわけではありません。 Rose によって報告された試験では、比較のための放射線療法単独のアームがなかったことに注意してください。 要約すると、Keys による試験では、患者の 35% がグレード 3 (中等度) またはグレード 4 (重度) の毒性を経験したのに対し、放射線療法単独群では 13% でした。 具体的には、21% がグレード 3 または 4 の白血球減少症を経験しました。 同様に、Rose によるものでは、23% がグレード 3 または 4 の白血球減少症を経験し、意図した 6 サイクルの化学療法を完了したのは 49.4% だけでした。

シスプラチンの毒性プロファイルに基づいて、Higgins et al。 [5] は、子宮頸がんの一次治療におけるカルボプラチンと骨盤放射線療法の併用に関する第 II 相試験を実施しました。 彼らは、子宮頸がんの治療において、AUC 2.0 に基づくカルボプラチン用量をスケジュール通りに同時放射線療法で投与できることを示しました。 グレード 3 の白血球減少症は患者の 10% のみで観察され、グレード 4 の白血球減少症は観察されませんでした。 これは、シスプラチンで見られる白血球減少症の発生率の約半分です。 さらに重要なことに、カルボプラチンは、186 の計画された治療のうち 175 で 2 の AUC (94%) で投与されました。 この研究におけるカルボプラチンによる治療は、同様に優れた奏効率を示しましたが、血液学的副作用は減少しました。 固形腫瘍におけるカルボプラチンとシスプラチンの有効性を比較した 1998 年の文献の包括的な分析では、卵巣がんと肺がんに対するカルボプラチンの有効性はシスプラチンに匹敵し、胚細胞腫瘍、膀胱がん、頭頸部がんに対しては同等であると結論付けられました。シスプラチンが優れているように見えた[6]。 現在、子宮頸がんにおいてカルボプラチンとシスプラチンを比較した第 III 相試験がないため、このレビューでは子宮頸がんについての言及はありませんでした。

標的療法

血管新生は、女性の生殖管に影響を与えるがんの種類の大部分で報告されています [7-14]。 複数の成長因子とサイトカインは、子宮頸がんに伴う血管新生プロセスに関与しています。 VEGF は、内皮細胞特異的なマイトジェンとして作用する主要な役割を持ち [15-17]、細胞増殖を刺激し、血管透過性を増加させます。 乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、膀胱がん、および肺がんを含むさまざまな種類のがんは、進行した段階で VEGF 発現の上昇を示し [18-25]、高悪性度の上皮内病変および子宮頸がんとも関連しています [26-32]。 VEGF タンパク質レベルは、免疫組織化学または酵素免疫測定法研究に基づいて、子宮頸部の局所的な腫瘍の進行、転移、および予後不良と相関することが示されています [26-31]。 子宮頸がんの一次放射線療法を受けている患者では、血清 VEGF が無増悪生存期間に影響を与えた[33]。 しかし、他の報告では、VEGF には予後的価値がないことが示唆されています [32]。 さらに、スーフラ等。は、子宮頸部の腫瘍性形質転換時に VEGF mRNA 発現の非常に有意な増加を発見し、高悪性度扁平上皮内病変は低悪性度病変よりも高い VEGF mRNA レベルを示した [34]。

内皮細胞をカルボプラチンで処理すると、VEGFの発現が大幅に増加します[35]。 特異的なポリクローナル抗 VEGF 抗体による分泌 VEGF の中和は、カルボプラチン治療に対して内皮細胞を感作し、アポトーシスを数倍増加させます [35]。 ポリクローナル抗 VEGF 抗体とカルボプラチンによる治療は、in vivo モデルで、個々の単剤療法よりも固形腫瘍の増殖阻害を有意に増強することが示されています [35]。 したがって、VEGF を標的とすることは、子宮頸がん患者にとって有益である可能性があります。

ベバシズマブは、VEGF に結合してその生物学的活性を阻害する組換えヒト化モノクローナル IgG1 抗体です。 ベバシズマブはタンパク尿と高血圧を引き起こす可能性があるため、シスプラチンよりも腎毒性の可能性が低いカルボプラチンがベバシズマブとの併用に適しているようです。 放射線療法、カルボプラチン、およびベバシズマブの組み合わせにより、毒性が低下し、より良い結果が得られる可能性があります。