Bevacizumabe e carboplatina neoadjuvantes seguidos por bevacizumabe, carboplatina e radioterapia concomitantes no tratamento primário do câncer do colo do útero

Cinco ensaios marcantes em câncer cervical levaram o Instituto Nacional do Câncer, em fevereiro de 1999, a emitir um anúncio clínico afirmando que "deve ser dada forte consideração à adição de quimioterapia concomitante ao tratamento de câncer cervical invasivo". O agente quimioterápico denominador comum a todos os 5 ensaios foi a cisplatina e, desde então, tornou-se parte do tratamento padrão para o tratamento do câncer cervical estágio IIB, III e IVA. Além disso, a quimiorradioterapia com cisplatina também é considerada uma das opções de tratamento padrão para tumores IB2 e IIA maiores que 4 cm de diâmetro.

Os protocolos GOG mais recentes para câncer cervical usaram cisplatina 40 mg/m2 nos dias 1, 8, 15, 22, 29 de radioterapia e uma vez durante o reforço de braquiterapia parametrial para um total de 6 ciclos. Este esquema de cisplatina foi usado em 2 dos 5 ensaios de referência por Rose [3] e Keys [4], respectivamente. No entanto, o benefício na sobrevida dado pela cisplatina não foi isento de toxicidade. Observe que no estudo relatado por Rose não havia nenhum braço de radioterapia isolada para comparação. Em resumo, no estudo de Keys, 35% dos pacientes apresentaram toxicidade de grau 3 (moderada) ou 4 (grave), em comparação com 13% no braço de radioterapia isolada. Especificamente, 21% tiveram leucopenia de grau 3 ou 4. Da mesma forma, no de Rose, 23% apresentaram leucopenia de grau 3 ou 4, e apenas 49,4% completaram os 6 ciclos pretendidos de quimioterapia.

Com base no perfil de toxicidade da cisplatina, Higgins et al. [5] realizaram um estudo de fase II de carboplatina concomitante com radioterapia pélvica no tratamento primário do câncer do colo do útero. Eles demonstraram a capacidade de administrar a dose de carboplatina com base em uma AUC de 2,0 no cronograma com radioterapia concomitante no tratamento do câncer do colo do útero. Leucopenia de grau 3 foi observada em apenas 10% dos pacientes, e nenhuma leucopenia de grau 4 foi observada. Isso é aproximadamente metade da incidência de leucopenia observada com cisplatina. Mais importante, a carboplatina foi administrada com uma AUC de 2 em 175 dos 186 (94%) tratamentos planejados. O tratamento com carboplatina neste estudo teve uma taxa de resposta excelente semelhante, mas com efeitos colaterais hematológicos reduzidos. Uma análise abrangente da literatura de 1998 que comparou a eficácia da carboplatina versus cisplatina em tumores sólidos concluiu que para câncer de ovário e câncer de pulmão a eficácia da carboplatina foi comparável à cisplatina, enquanto para tumores de células germinativas, câncer de bexiga e câncer de cabeça e pescoço a cisplatina pareceu superior [6]. Não houve menção de câncer do colo do útero nesta revisão, uma vez que, no momento, não há nenhum estudo de fase III comparando carboplatina versus cisplatina no câncer do colo do útero.

Terapias direcionadas

A angiogênese foi descrita na maioria dos tipos de câncer que afetam o trato genital feminino [7-14]. Múltiplos fatores de crescimento e citocinas estão envolvidos no processo angiogênico que acompanha a carcinogênese cervical. O VEGF tem um papel predominante atuando como um mitógeno específico da célula endotelial [15-17] e estimula a proliferação celular e aumenta a permeabilidade vascular. Vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama, endométrio, ovário, bexiga e pulmão, exibem expressão elevada de VEGF em estágios avançados [18-25] e também têm sido associados a lesões intraepiteliais de alto grau e câncer cervical [26-32]. Os níveis de proteína VEGF demonstraram estar correlacionados com a progressão tumoral local, metástase e mau prognóstico no colo uterino, com base em estudos imuno-histoquímicos ou de imunoensaio enzimático [26-31]. Em pacientes submetidas à radioterapia primária para câncer cervical, o VEGF sérico influenciou a sobrevida livre de progressão [33]. No entanto, outros relatórios sugeriram que o VEGF não tem valor prognóstico [32]. Além disso, Soufla et al. encontraram um aumento altamente significativo da expressão de VEGF mRNA após a transformação neoplásica cervical, e que as lesões intraepiteliais escamosas de alto grau exibiram níveis mais elevados de VEGF mRNA do que as lesões de baixo grau [34].

O tratamento de células endoteliais com carboplatina aumenta significativamente a expressão de VEGF [35]. A neutralização do VEGF secretado com anticorpos policlonais anti-VEGF específicos sensibiliza as células endoteliais ao tratamento com carboplatina e aumenta a apoptose várias vezes [35]. O tratamento com anticorpos anti-VEGF policlonais e carboplatina tem mostrado modelos in vivo para aumentar significativamente a inibição do crescimento do tumor sólido em monoterapias individuais [35]. Portanto, direcionar o VEGF pode ser potencialmente benéfico em pacientes com câncer cervical.

Bevacizumabe é um anticorpo IgG1 monoclonal humanizado recombinante que se liga e inibe a atividade biológica do VEGF. Como o bevacizumabe pode causar proteinúria e hipertensão, a carboplatina, que tem menor potencial de toxicidade renal do que a cisplatina, parece uma escolha melhor para combinação com o bevacizumabe. A combinação de radioterapia, carboplatina e bevacizumabe pode resultar em melhores resultados com diminuição da toxicidade.