Neoadjuvantti bevasitsumabi ja karboplatiini, jota seuraa samanaikainen bevasitsumabi, karboplatiini ja sädehoito kohdunkaulan syövän primaarihoidossa

Viisi merkittävää kohdunkaulan syöpää koskevaa koetta sai National Cancer Instituten helmikuussa 1999 antamaan kliinisen ilmoituksen, jossa todettiin, että "tulee harkita vahvasti samanaikaisen kemoterapian lisäämistä invasiivisen kohdunkaulan syövän hoitoon". Kemoterapeuttinen aine, joka oli yhteinen nimittäjä kaikille viidelle tutkimukselle, oli sisplatiini, ja siitä lähtien siitä on tullut osa hoidon standardia vaiheiden IIB, III ja IVA kohdunkaulan syöpien hoidossa. Lisäksi sisplatiinilla annettavaa kemoradioterapiaa pidetään myös yhtenä tavanomaisista hoitovaihtoehdoista halkaisijaltaan yli 4 cm:n IB2- ja IIA-kasvaimissa.

Viimeisimmät kohdunkaulan syövän GOG-protokollat ​​ovat käyttäneet sisplatiinia 40 mg/m2 sädehoidon päivinä 1, 8, 15, 22, 29 ja kerran parametrisen brakyterapiatehosteen aikana yhteensä 6 sykliä. Rose [3] ja Keys [4] käyttivät tätä sisplatiiniohjelmaa kahdessa viidestä maamerkkitutkimuksesta. Sisplatiinin eloonjäämiseen liittyvä hyöty ei kuitenkaan ole ollut ilman toksisuutta. Huomaa, että Rosen raportoimassa tutkimuksessa ei ollut vertailua varten pelkästään sädehoitoa. Yhteenvetona voidaan todeta, että Keysin tekemässä tutkimuksessa 35 % potilaista koki asteen 3 (kohtalainen) tai asteen 4 (vakava) toksisuutta verrattuna 13 %:iin pelkän sädehoidon haarassa. Tarkemmin sanottuna 21 % koki asteen 3 tai 4 leukopeniaa. Vastaavasti Rosen tutkimuksessa 23 % koki asteen 3 tai 4 leukopeniaa ja vain 49,4 % suoritti suunnitellut 6 kemoterapiasykliä.

Sisplatiinin toksisuusprofiilin perusteella Higgins et ai. [5] suoritti vaiheen II tutkimuksen, jossa karboplatiinia annettiin samanaikaisesti lantion sädehoidon kanssa kohdunkaulan syövän ensisijaisessa hoidossa. He osoittivat kyvyn antaa karboplatiiniannosta, joka perustuu AUC-arvoon 2,0 aikataulun mukaisesti samanaikaisesti sädehoidon kanssa kohdunkaulan syövän hoidossa. Asteen 3 leukopeniaa havaittiin vain 10 %:lla potilaista, eikä asteen 4 leukopeniaa havaittu. Tämä on noin puolet sisplatiinin käytön yhteydessä havaitusta leukopenian esiintyvyydestä. Vielä tärkeämpää on, että karboplatiinia annettiin AUC-arvolla 2 175:ssä 186:sta (94 %) suunnitellusta hoidosta. Tässä tutkimuksessa karboplatiinihoidolla oli samanlainen erinomainen vasteprosentti, mutta hematologiset sivuvaikutukset vähenivät. Vuoden 1998 kirjallisuuden kattavassa analyysissä, jossa verrattiin karboplatiinin tehoa sisplatiiniin kiinteissä kasvaimissa, pääteltiin, että munasarjasyövän ja keuhkosyövän hoidossa karboplatiinin tehokkuus oli verrattavissa sisplatiiniin, kun taas sukusolukasvainten, virtsarakon syövän sekä pään ja kaulan syövän kohdalla karboplatiinin tehokkuus oli verrattavissa sisplatiiniin. sisplatiini vaikutti paremmalta [6]. Tässä katsauksessa ei mainittu kohdunkaulan syöpää, koska tällä hetkellä ei ole olemassa vaiheen III tutkimusta, jossa verrattaisiin karboplatiinia sisplatiiniin kohdunkaulan syövässä.

Kohdennettuja hoitoja

Angiogeneesiä on kuvattu useimmissa naisten sukupuolielimiin vaikuttavissa syöpätyypeissä [7-14]. Useat kasvutekijät ja sytokiinit ovat mukana angiogeenisessä prosessissa, joka liittyy kohdunkaulan karsinogeneesiin. VEGF:llä on hallitseva rooli, joka toimii endoteelisoluspesifisenä mitogeenina [15-17], ja se stimuloi solujen lisääntymistä ja lisää verisuonten läpäisevyyttä. Eri syöpätyypeillä, mukaan lukien rinta-, kohdun limakalvo-, munasarja-, virtsarakko- ja keuhkosyöpä, on kohonnut VEGF-ilmentyminen pitkälle edenneissä vaiheissa [18-25], ja se on myös yhdistetty korkealaatuisiin intraepiteliaalisiin vaurioihin ja kohdunkaulan syöpään [26-32]. VEGF-proteiinitasojen on osoitettu korreloivan paikallisen kasvaimen etenemisen, etäpesäkkeiden ja huonon ennusteen kanssa kohdunkaulassa immunohistokemiallisten tai entsyymi-immunomääritystutkimusten perusteella [26-31]. Kohdunkaulan syövän primaarista sädehoitoa saavilla potilailla seerumin VEGF vaikutti etenemisvapaaseen eloonjäämiseen [33]. Muut raportit ovat kuitenkin ehdottaneet, että VEGF:llä ei ole ennustearvoa [32]. Lisäksi Soufla et ai. havaitsivat erittäin merkittävän VEGF-mRNA:n ilmentymisen lisääntyneen kohdunkaulan neoplastisen transformaation seurauksena ja että korkealaatuisissa levyepiteelin sisäisissä leesioissa oli korkeampia VEGF-mRNA-tasoja kuin matala-asteisissa leesioissa [34].

Endoteelisolujen käsittely karboplatiinilla lisää merkittävästi VEGF:n ilmentymistä [35]. Erittyneen VEGF:n neutralointi spesifisillä polyklonaalisilla anti-VEGF-vasta-aineilla herkistää endoteelisolut karboplatiinihoidolle ja lisää apoptoosia moninkertaisesti [35]. Hoidon polyklonaalisilla anti-VEGF-vasta-aineilla ja karboplatiinilla on osoitettu in vivo -malleilla lisäävän merkittävästi kiinteän kasvaimen kasvun estoa yksittäisiin monoterapioihin verrattuna [35]. Siksi VEGF:n kohdentamisesta voi olla hyötyä kohdunkaulansyöpäpotilaille.

Bevasitsumabi on rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka sitoutuu VEGF:n biologiseen aktiivisuuteen ja estää sen. Koska bevasitsumabi voi aiheuttaa proteinuriaa ja kohonnutta verenpainetta, karboplatiini, jolla on vähemmän munuaistoksisuutta kuin sisplatiini, näyttää paremmalta yhdistelmänä bevasitsumabin kanssa. Sädehoidon, karboplatiinin ja bevasitsumabin yhdistelmä voi johtaa parempiin tuloksiin ja vähentää toksisuutta.