Bevacizumab neoadiuvante e carboplatino seguiti da bevacizumab concomitante, carboplatino e radioterapia nel trattamento primario del cancro della cervice

Nel febbraio del 1999, cinque sperimentazioni fondamentali nel cancro cervicale hanno spinto il National Cancer Institute a pubblicare un annuncio clinico affermando che "dovrebbe essere data una forte considerazione all'aggiunta della chemioterapia concomitante nel trattamento del cancro cervicale invasivo". L'agente chemioterapico denominatore comune di tutti e 5 gli studi era il cisplatino e da allora è diventato parte dello standard di cura per il trattamento dei tumori cervicali in stadio IIB, III e IVA. Inoltre, la chemioradioterapia con cisplatino è anche considerata una delle opzioni terapeutiche standard per i tumori IB2 e IIA superiori a 4 cm di diametro.

I protocolli GOG più recenti per il cancro cervicale hanno utilizzato cisplatino 40 mg/m2 nei giorni 1, 8, 15, 22, 29 di radioterapia e una volta durante il boost di brachiterapia parametrica per un totale di 6 cicli. Questo programma di cisplatino è stato utilizzato in 2 dei 5 studi storici di Rose [3] e Keys [4], rispettivamente. Tuttavia, il beneficio in termini di sopravvivenza fornito dal cisplatino non è stato privo di tossicità. Si noti che nello studio riportato da Rose non c'era un solo braccio di radioterapia per il confronto. In sintesi, nello studio di Keys il 35% dei pazienti ha manifestato tossicità di grado 3 (moderata) o di grado 4 (grave), rispetto al 13% nel braccio della sola radioterapia. Nello specifico, il 21% ha sperimentato leucopenia di grado 3 o 4. Allo stesso modo, in quello di Rose, il 23% ha sperimentato leucopenia di grado 3 o 4 e solo il 49,4% ha completato i 6 cicli di chemioterapia previsti.

Sulla base del profilo di tossicità del cisplatino, Higgins et al. [5] hanno condotto uno studio di fase II sul carboplatino concomitante con la radioterapia pelvica nel trattamento primario del cancro della cervice. Hanno dimostrato la capacità di somministrare la dose di carboplatino sulla base di un AUC di 2,0 nei tempi previsti con la radioterapia concomitante nel trattamento del cancro della cervice. Leucopenia di grado 3 è stata osservata solo nel 10% dei pazienti e non è stata osservata leucopenia di grado 4. Questa è circa la metà dell'incidenza di leucopenia osservata con il cisplatino. Ancora più importante, il carboplatino è stato somministrato con un AUC di 2 in 175 su 186 (94%) trattamenti pianificati. Il trattamento con carboplatino in questo studio ha avuto un tasso di risposta eccellente simile, ma con effetti collaterali ematologici ridotti. Un'analisi completa della letteratura del 1998 che ha confrontato l'efficacia del carboplatino rispetto al cisplatino nei tumori solidi ha concluso che per il carcinoma ovarico e il carcinoma polmonare l'efficacia del carboplatino era paragonabile al cisplatino, mentre per i tumori delle cellule germinali, il carcinoma della vescica e il carcinoma della testa e del collo il cisplatino è apparso superiore [6]. Non c'era menzione del cancro cervicale in questa revisione, poiché al momento non esiste uno studio di fase III che confronti carboplatino contro cisplatino nel cancro della cervice.

Terapie mirate

L'angiogenesi è stata descritta nella maggior parte dei tipi di cancro che colpiscono il tratto genitale femminile [7-14]. Molteplici fattori di crescita e citochine sono coinvolti nel processo angiogenico che accompagna la carcinogenesi cervicale. Il VEGF ha un ruolo predominante agendo come mitogeno specifico delle cellule endoteliali [15-17], stimola la proliferazione cellulare e aumenta la permeabilità vascolare. Vari tipi di cancro tra cui cancro al seno, all'endometrio, alle ovaie, alla vescica e ai polmoni mostrano un'espressione elevata di VEGF negli stadi avanzati [18-25], ed è stato anche associato a lesioni intraepiteliali di alto grado e cancro cervicale [26-32]. È stato dimostrato che i livelli di proteina VEGF sono correlati con la progressione locale del tumore, le metastasi e la prognosi sfavorevole nella cervice uterina, sulla base di studi immunoistochimici o di immunoanalisi enzimatica [26-31]. Nelle pazienti sottoposte a radioterapia primaria per carcinoma cervicale, il VEGF sierico ha influenzato la sopravvivenza libera da progressione [33]. Tuttavia, altri rapporti hanno suggerito che il VEGF non ha un valore prognostico [32]. Inoltre Soufla et al. hanno riscontrato un aumento altamente significativo dell'espressione dell'mRNA del VEGF dopo la trasformazione neoplastica cervicale e che le lesioni intraepiteliali squamose di alto grado hanno mostrato livelli di mRNA del VEGF più elevati rispetto alle lesioni di basso grado [34].

Il trattamento delle cellule endoteliali con carboplatino aumenta significativamente l'espressione del VEGF [35]. La neutralizzazione del VEGF secreto con specifici anticorpi policlonali anti-VEGF sensibilizza le cellule endoteliali al trattamento con carboplatino e aumenta l'apoptosi di diverse volte [35]. È stato dimostrato che il trattamento con anticorpi policlonali anti-VEGF e carboplatino in modelli in vivo migliora significativamente l'inibizione della crescita del tumore solido rispetto alle singole monoterapie [35]. Pertanto, il targeting per VEGF potrebbe potenzialmente essere di beneficio nei pazienti con cancro cervicale.

Bevacizumab è un anticorpo IgG1 monoclonale umanizzato ricombinante che si lega e inibisce l'attività biologica del VEGF. Poiché il bevacizumab può causare proteinuria e ipertensione, il carboplatino, che ha un minore potenziale di tossicità renale rispetto al cisplatino, sembra una scelta migliore per la combinazione con bevacizumab. La combinazione di radioterapia, carboplatino e bevacizumab potrebbe portare a risultati migliori con una ridotta tossicità.