Neoadiuwantowy bewacyzumab i karboplatyna, a następnie jednoczesne bewacyzumab, karboplatyna i radioterapia w pierwotnym leczeniu raka szyjki macicy

Pięć przełomowych badań dotyczących raka szyjki macicy skłoniło National Cancer Institute w lutym 1999 r. do wydania komunikatu klinicznego stwierdzającego, że „należy zwrócić szczególną uwagę na dodanie jednoczesnej chemioterapii w leczeniu inwazyjnego raka szyjki macicy”. Chemioterapeutykiem, który był wspólnym mianownikiem wszystkich 5 badań, była cisplatyna, która od tego czasu stała się częścią standardu postępowania w leczeniu raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania IIB, III i IVA. Ponadto chemioradioterapia cisplatyną jest również uważana za jedną ze standardowych opcji leczenia guzów IB2 i IIA o średnicy większej niż 4 cm.

Najnowsze protokoły GOG dotyczące raka szyjki macicy stosują cisplatynę w dawce 40 mg/m2 w 1., 8., 15., 22., 29. dniu radioterapii i raz podczas parametrycznej brachyterapii przypominającej, łącznie przez 6 cykli. Ten schemat cisplatyny zastosowano odpowiednio w 2 z 5 przełomowych badań Rose [3] i Keys [4]. Jednak korzyść w przeżyciu wynikająca z zastosowania cisplatyny nie była pozbawiona toksyczności. Należy zauważyć, że w badaniu opisanym przez Rose nie było ramienia z samą radioterapią dla porównania. Podsumowując, w badaniu przeprowadzonym przez Keysa u 35% pacjentów wystąpiła toksyczność stopnia 3 (umiarkowana) lub stopnia 4 (ciężka), w porównaniu z 13% w grupie otrzymującej samą radioterapię. W szczególności u 21% wystąpiła leukopenia 3. lub 4. stopnia. Podobnie w przypadku Rose, 23% doświadczyło leukopenii 3. lub 4. stopnia, a tylko 49,4% ukończyło zamierzone 6 cykli chemioterapii.

Na podstawie profilu toksyczności cisplatyny Higgins i in. [5] przeprowadzili badanie II fazy dotyczące jednoczesnego stosowania karboplatyny z radioterapią miednicy w pierwotnym leczeniu raka szyjki macicy. Wykazali możliwość podania dawki karboplatyny w oparciu o AUC 2,0 zgodnie z harmonogramem z jednoczesną radioterapią w leczeniu raka szyjki macicy. Leukopenię 3. stopnia obserwowano tylko u 10% pacjentów i nie obserwowano leukopenii 4. stopnia. Jest to w przybliżeniu połowa częstości leukopenii obserwowanej podczas stosowania cisplatyny. Co ważniejsze, karboplatynę podawano z wartością AUC 2 w 175 spośród 186 (94%) zaplanowanych terapii. Leczenie karboplatyną w tym badaniu miało podobny doskonały wskaźnik odpowiedzi, ale ze zmniejszonymi hematologicznymi skutkami ubocznymi. Obszerna analiza piśmiennictwa z 1998 r. porównująca skuteczność karboplatyny z cisplatyną w guzach litych wykazała, że ​​w przypadku raka jajnika i raka płuc skuteczność karboplatyny była porównywalna z cisplatyną, podczas gdy w przypadku guzów zarodkowych, raka pęcherza moczowego oraz raka głowy i szyi cisplatyna okazała się lepsza [6]. W tym przeglądzie nie wspomniano o raku szyjki macicy, ponieważ obecnie nie ma badania III fazy porównującego karboplatynę z cisplatyną w raku szyjki macicy.

Terapie celowane

Angiogenezę opisano w większości typów nowotworów żeńskich narządów płciowych [7-14]. Wiele czynników wzrostu i cytokin bierze udział w procesie angiogennym towarzyszącym karcynogenezie szyjki macicy. VEGF odgrywa dominującą rolę działając jako mitogen specyficzny dla komórek śródbłonka [15-17], stymuluje proliferację komórek i zwiększa przepuszczalność naczyń. Różne typy raka, w tym rak piersi, endometrium, jajnika, pęcherza moczowego i płuc, wykazują podwyższoną ekspresję VEGF w zaawansowanych stadiach [18-25], a także są związane ze zmianami śródnabłonkowymi wysokiego stopnia i rakiem szyjki macicy [26-32]. Na podstawie badań immunohistochemicznych lub testów immunoenzymatycznych wykazano, że poziom białka VEGF koreluje z miejscową progresją nowotworu, przerzutami i złym rokowaniem w szyjce macicy [26-31]. U pacjentek poddawanych pierwotnej radioterapii z powodu raka szyjki macicy stężenie VEGF w surowicy wpływało na przeżycie wolne od progresji choroby [33]. Inne doniesienia sugerują jednak, że VEGF nie ma wartości prognostycznej [32]. Ponadto Soufla i in. stwierdzili wysoce istotny wzrost ekspresji mRNA VEGF po transformacji nowotworowej szyjki macicy oraz że śródnabłonkowe zmiany płaskonabłonkowe wysokiego stopnia wykazywały wyższy poziom mRNA VEGF niż zmiany niskiego stopnia [34].

Traktowanie komórek śródbłonka karboplatyną istotnie zwiększa ekspresję VEGF [35]. Neutralizacja wydzielanego VEGF swoistymi przeciwciałami poliklonalnymi anty-VEGF uwrażliwia komórki śródbłonka na leczenie karboplatyną i kilkukrotnie zwiększa apoptozę [35]. W modelach in vivo wykazano, że leczenie poliklonalnymi przeciwciałami anty-VEGF i karboplatyną znacznie zwiększa hamowanie wzrostu guza litego w porównaniu z pojedynczymi monoterapiami [35]. Dlatego ukierunkowanie na VEGF może potencjalnie przynieść korzyści pacjentkom z rakiem szyjki macicy.

Bewacyzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które wiąże się z VEGF i hamuje jego aktywność biologiczną. Ponieważ bewacyzumab może powodować białkomocz i nadciśnienie, karboplatyna, która ma mniejszy potencjał nefrotoksyczności niż cisplatyna, wydaje się lepszym wyborem do łączenia z bewacyzumabem. Połączenie radioterapii, karboplatyny i bewacyzumabu może skutkować lepszymi wynikami przy zmniejszonej toksyczności.