Неоадъювантная терапия бевацизумабом и карбоплатином с последующей одновременной терапией бевацизумабом, карбоплатином и лучевой терапией при первичном лечении рака шейки матки

Пять знаковых исследований рака шейки матки побудили Национальный институт рака в феврале 1999 года выпустить клиническое заявление, в котором говорилось, что «следует уделить серьезное внимание добавлению одновременной химиотерапии при лечении инвазивного рака шейки матки». Химиотерапевтическим агентом, который был общим знаменателем для всех 5 испытаний, был цисплатин, и с тех пор он стал частью стандарта лечения рака шейки матки стадии IIB, III и IVA. Кроме того, химиолучевая терапия цисплатином также считается одним из стандартных вариантов лечения опухолей IB2 и IIA более 4 см в диаметре.

В самых последних протоколах GOG для лечения рака шейки матки использовался цисплатин в дозе 40 мг/м2 в дни 1, 8, 15, 22, 29 лучевой терапии и один раз во время бустерной параметриальной брахитерапии, всего 6 циклов. Этот график цисплатина использовался в 2 из 5 знаковых испытаний Rose [3] и Keys [4] соответственно. Однако преимущество цисплатина в отношении выживаемости не обошлось без токсичности. Обратите внимание, что в исследовании, о котором сообщил Роуз, для сравнения не использовалась только лучевая терапия. Таким образом, в исследовании Keys 35% пациентов испытали токсичность 3-й степени (умеренная) или 4-й степени (тяжелая) по сравнению с 13% в группе, получавшей только лучевую терапию. В частности, у 21 % наблюдалась лейкопения 3 или 4 степени. Точно так же в исследовании Роуза у 23 % наблюдалась лейкопения 3 или 4 степени, и только 49,4 % завершили намеченные 6 циклов химиотерапии.

Основываясь на профиле токсичности цисплатина, Higgins et al. [5] провели исследование фазы II одновременного применения карбоплатина с лучевой терапией таза при первичном лечении рака шейки матки. Они продемонстрировали возможность введения дозы карбоплатина на основе AUC 2,0 по графику с одновременной лучевой терапией при лечении рака шейки матки. Лейкопения 3 степени наблюдалась только у 10 % больных, лейкопении 4 степени не наблюдалось. Это примерно вдвое меньше случаев лейкопении, наблюдаемых при применении цисплатина. Что еще более важно, карбоплатин применялся с AUC 2 в 175 из 186 (94%) запланированных курсов лечения. Лечение карбоплатином в этом исследовании имело аналогичную превосходную частоту ответов, но с меньшими гематологическими побочными эффектами. Всесторонний анализ литературы 1998 года, в котором сравнивалась эффективность карбоплатина и цисплатина при солидных опухолях, показал, что при раке яичников и раке легких эффективность карбоплатина была сравнима с цисплатином, в то время как при герминогенных опухолях, раке мочевого пузыря и раке головы и шеи цисплатин показал себя лучше [6]. В этом обзоре не было упоминания о раке шейки матки, поскольку в настоящее время нет исследований фазы III, сравнивающих карбоплатин и цисплатин при раке шейки матки.

Таргетная терапия

Ангиогенез описан при большинстве видов рака, поражающих женские половые пути [7-14]. В ангиогенный процесс, сопровождающий канцерогенез шейки матки, вовлечены многочисленные факторы роста и цитокины. VEGF играет преобладающую роль, действуя как специфичный для эндотелиальных клеток митоген [15-17], стимулирует пролиферацию клеток и увеличивает проницаемость сосудов. Различные типы рака, включая рак молочной железы, эндометрия, яичников, мочевого пузыря и легких, демонстрируют повышенную экспрессию VEGF на поздних стадиях [18-25], а также связаны с интраэпителиальными поражениями высокой степени и раком шейки матки [26-32]. Было показано, что уровни белка VEGF коррелируют с локальной прогрессией опухоли, метастазированием и неблагоприятным прогнозом в шейке матки, основываясь на исследованиях иммуногистохимического или иммуноферментного анализа [26-31]. У пациентов, перенесших первичную лучевую терапию по поводу рака шейки матки, сывороточный VEGF влиял на выживаемость без прогрессирования заболевания [33]. Однако в других сообщениях предполагается, что VEGF не имеет прогностического значения [32]. Кроме того, Soufla et al. обнаружили очень значительное увеличение экспрессии мРНК VEGF при неопластической трансформации шейки матки, и что плоскоклеточные внутриэпителиальные поражения высокой степени демонстрируют более высокие уровни мРНК VEGF, чем поражения низкой степени [34].

Обработка эндотелиальных клеток карбоплатином значительно увеличивает экспрессию VEGF [35]. Нейтрализация секретируемого VEGF специфическими поликлональными анти-VEGF антителами повышает чувствительность эндотелиальных клеток к обработке карбоплатином и в несколько раз увеличивает апоптоз [35]. Было показано, что лечение поликлональными антителами против VEGF и карбоплатином in vivo значительно усиливает ингибирование роста солидных опухолей по сравнению с отдельными монотерапиями [35]. Таким образом, нацеливание на VEGF потенциально может быть полезным для пациентов с раком шейки матки.

Бевацизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое связывается с VEGF и ингибирует его биологическую активность. Поскольку бевацизумаб может вызывать протеинурию и артериальную гипертензию, карбоплатин, обладающий меньшим потенциалом почечной токсичности, чем цисплатин, кажется лучшим выбором для комбинации с бевацизумабом. Комбинация лучевой терапии, карбоплатина и бевацизумаба может привести к лучшим результатам при снижении токсичности.