Neoadjuverende Bevacizumab og Carboplatin efterfulgt af samtidig Bevacizumab, Carboplatin og strålebehandling i den primære behandling af livmoderhalskræft

Fem skelsættende forsøg med livmoderhalskræft fik National Cancer Institute i februar 1999 til at udsende en klinisk meddelelse om, at "det bør overvejes kraftigt at tilføje samtidig kemoterapi i behandlingen af ​​invasiv livmoderhalskræft". Det kemoterapeutiske middel, som var en fællesnævner for alle 5 forsøg, var cisplatin, og lige siden er det blevet en del af standarden for pleje til behandling af stadium IIB, III og IVA livmoderhalskræft. Derudover betragtes kemoradioterapi med cisplatin også som en af ​​standardbehandlingsmulighederne for IB2- og IIA-tumorer større end 4 cm i diameter.

De seneste GOG-protokoller for livmoderhalskræft har brugt cisplatin 40 mg/m2 på dag 1, 8, 15, 22, 29 af strålebehandling og én gang under parametrisk brachyterapi-boost i i alt 6 cyklusser. Dette cisplatinskema blev brugt i 2 af de 5 skelsættende forsøg af henholdsvis Rose [3] og Keys [4]. Fordelen ved overlevelse givet af cisplatin har dog ikke været uden toksicitet. Bemærk, at i forsøget rapporteret af Rose var der ingen stråleterapi alene arm til sammenligning. Sammenfattende oplevede 35 % af patienterne i Keys-undersøgelsen grad 3 (moderat) eller grad 4 (alvorlig) toksicitet sammenlignet med 13 % i stråleterapi-armen alene. Specifikt oplevede 21 % grad 3 eller 4 leukopeni. Tilsvarende oplevede 23 % i den af ​​Rose grad 3 eller 4 leukopeni, og kun 49,4 % gennemførte de tilsigtede 6 cyklusser af kemoterapi.

Baseret på toksicitetsprofilen for cisplatin, Higgins et al. [5] udførte et fase II studie af samtidig carboplatin med bækkenstrålebehandling i den primære behandling af livmoderhalskræft. De demonstrerede evnen til at administrere carboplatin-dosis baseret på en AUC på 2,0 efter planen med samtidig strålebehandling til behandling af livmoderhalskræft. Grad 3 leukopeni blev observeret hos kun 10 % af patienterne, og ingen grad 4 leukopeni blev observeret. Dette er cirka halvdelen af ​​forekomsten af ​​leukopeni set med cisplatin. Endnu vigtigere blev carboplatin administreret med en AUC på 2 ud af 175 ud af 186 (94 %) planlagte behandlinger. Behandling med carboplatin i denne undersøgelse havde en tilsvarende fremragende responsrate, men med reducerede hæmatologiske bivirkninger. En omfattende analyse af litteraturen fra 1998, som sammenlignede effekten af ​​carboplatin versus cisplatin i solide tumorer konkluderede, at for ovariecancer og lungecancer var effektiviteten af ​​carboplatin sammenlignelig med cisplatin, mens for kimcelletumorer, blærekræft og hoved- og halskræft cisplatin virkede overlegen [6]. Der var ingen omtale af livmoderhalskræft i denne gennemgang, da der på nuværende tidspunkt ikke er noget fase III-forsøg, der sammenligner carboplatin versus cisplatin i livmoderhalskræft.

Målrettede terapier

Angiogenese er blevet beskrevet i størstedelen af ​​de kræfttyper, der påvirker den kvindelige kønskanal [7-14]. Flere vækstfaktorer og cytokiner er involveret i den angiogene proces, der ledsager cervikal carcinogenese. VEGF har en fremherskende rolle, der fungerer som et endotelcellespecifikt mitogen [15-17], og stimulerer celleproliferation og øger vaskulær permeabilitet. Forskellige cancertyper, herunder bryst-, endometrie-, ovarie-, blære- og lungecancer, udviser forhøjet VEGF-ekspression på fremskredne stadier [18-25], og er også blevet forbundet med højgradige intraepiteliale læsioner og livmoderhalskræft [26-32]. VEGF-proteinniveauer har vist sig at korrelere med lokal tumorprogression, metastaser og dårlig prognose i livmoderhalsen, baseret på immunhistokemiske eller enzymimmunoassay-undersøgelser [26-31]. Hos patienter, der gennemgår primær strålebehandling for livmoderhalskræft, påvirkede serum VEGF den progressionsfrie overlevelse [33]. Imidlertid har andre rapporter antydet, at VEGF ikke har en prognostisk værdi [32]. Derudover har Soufla et al. fandt en meget signifikant stigning i VEGF-mRNA-ekspression ved cervikal neoplastisk transformation, og at højgradige pladeepiteliale læsioner udviste højere VEGF-mRNA-niveauer end lavgradige læsioner [34].

Behandling af endotelceller med carboplatin øger signifikant ekspressionen af ​​VEGF [35]. Neutralisering af udskilt VEGF med specifikke polyklonale anti-VEGF-antistoffer sensibiliserer endotelceller over for carboplatinbehandling og øger apoptose flere gange [35]. Behandling med polyklonale anti-VEGF-antistoffer og carboplatin har vist sig at in vivo-modeller signifikant øger solid tumorvækstinhibering i forhold til individuelle monoterapier [35]. Derfor kan målretning mod VEGF potentielt være til gavn for patienter med livmoderhalskræft.

Bevacizumab er et rekombinant humaniseret monoklonalt IgG1-antistof, der binder til og hæmmer den biologiske aktivitet af VEGF. Da bevacizumab kan forårsage proteinuri og hypertension, synes carboplatin, som har mindre potentiale for nyretoksicitet end cisplatin, at være et bedre valg til at kombinere med bevacizumab. Kombinationen af ​​strålebehandling, carboplatin og bevacizumab kan resultere i bedre resultater med nedsat toksicitet.