Neoadjuvant bevacizumab og karboplatin etterfulgt av samtidig bevacizumab, karboplatin og strålebehandling i primærbehandling av livmorhalskreft

Fem landemerkestudier innen livmorhalskreft fikk National Cancer Institute i februar 1999 til å utstede en klinisk kunngjøring om at "sterke vurderinger bør tas for å legge til samtidig kjemoterapi i behandlingen av invasiv livmorhalskreft". Det kjemoterapeutiske midlet som var en fellesnevner for alle 5 studiene var cisplatin, og har siden den gang blitt en del av standarden for behandling av stadium IIB, III og IVA livmorhalskreft. I tillegg regnes også kjemoradioterapi med cisplatin som et av standardbehandlingsalternativene for IB2- og IIA-svulster større enn 4 cm i diameter.

De nyeste GOG-protokollene for livmorhalskreft har brukt cisplatin 40 mg/m2 på dag 1, 8, 15, 22, 29 av strålebehandling og én gang under parametrisk brakyterapi-boost i totalt 6 sykluser. Denne cisplatin-planen ble brukt i 2 av de 5 landemerkeforsøkene av henholdsvis Rose [3] og Keys [4]. Fordelen for overlevelse gitt av cisplatin har imidlertid ikke vært uten toksisitet. Legg merke til at i studien rapportert av Rose var det ingen strålebehandling alene-arm til sammenligning. Oppsummert, i Keys-studien opplevde 35 % av pasientene grad 3 (moderat) eller grad 4 (alvorlig) toksisitet, sammenlignet med 13 % i strålebehandlingsarmen alene. Nærmere bestemt opplevde 21 % grad 3 eller 4 leukopeni. På samme måte, i den av Rose, opplevde 23 % grad 3 eller 4 leukopeni, og bare 49,4 % fullførte de tiltenkte 6 syklusene med kjemoterapi.

Basert på toksisitetsprofilen til cisplatin, Higgins et al. [5] utførte en fase II-studie av samtidig karboplatin og bekkenstrålebehandling i primærbehandling av livmorhalskreft. De demonstrerte evnen til å administrere karboplatindose basert på en AUC på 2,0 etter planen med samtidig strålebehandling ved behandling av livmorhalskreft. Grad 3 leukopeni ble observert hos bare 10 % av pasientene, og ingen grad 4 leukopeni ble observert. Dette er omtrent halvparten av forekomsten av leukopeni sett med cisplatin. Enda viktigere, karboplatin ble administrert med en AUC på 2 av 175 av 186 (94 %) planlagte behandlinger. Behandling med karboplatin i denne studien hadde en tilsvarende utmerket responsrate, men med reduserte hematologiske bivirkninger. En omfattende analyse av litteraturen fra 1998 som sammenlignet effekten av karboplatin versus cisplatin i solide svulster konkluderte med at for eggstokkreft og lungekreft var effekten av karboplatin sammenlignbar med cisplatin, mens for kjønnscelletumorer, blærekreft og hode- og nakkekreft cisplatin virket overlegent [6]. Det var ingen omtale av livmorhalskreft i denne gjennomgangen, siden det for tiden ikke er noen fase III-studie som sammenligner karboplatin versus cisplatin i livmorhalskreft.

Målrettede terapier

Angiogenese er beskrevet i flertallet av krefttypene som påvirker det kvinnelige kjønnsorganet [7-14]. Flere vekstfaktorer og cytokiner er involvert i den angiogene prosessen som følger med cervikal karsinogenese. VEGF har en dominerende rolle som fungerer som et endotelcellespesifikt mitogen [15-17], og stimulerer celleproliferasjon og øker vaskulær permeabilitet. Ulike krefttyper inkludert bryst-, endometrie-, eggstok-, blære- og lungekreft viser forhøyet VEGF-ekspresjon i avanserte stadier [18-25], og har også vært assosiert med høygradige intraepiteliale lesjoner og livmorhalskreft [26-32]. VEGF-proteinnivåer har vist seg å korrelere med lokal tumorprogresjon, metastaser og dårlig prognose i livmorhalsen, basert på immunhistokjemiske eller enzymimmunoassaystudier [26-31]. Hos pasienter som gjennomgikk primær strålebehandling for livmorhalskreft, påvirket serum VEGF den progresjonsfrie overlevelsen [33]. Imidlertid har andre rapporter antydet at VEGF ikke har en prognostisk verdi [32]. I tillegg har Soufla et al. fant en svært signifikant økning av VEGF mRNA-ekspresjon ved cervikal neoplastisk transformasjon, og at høygradige plateepiteliale lesjoner viste høyere VEGF mRNA-nivåer enn lavgradige lesjoner [34].

Behandling av endotelceller med karboplatin øker ekspresjonen av VEGF betydelig [35]. Nøytralisering av utskilt VEGF med spesifikke polyklonale anti-VEGF-antistoffer sensibiliserer endotelceller for karboplatinbehandling og øker apoptose flere ganger [35]. Behandling med polyklonale anti-VEGF-antistoffer og karboplatin har vist seg in vivo-modeller å signifikant forbedre solid tumorvekstinhibering i forhold til individuelle monoterapier [35]. Derfor kan målretting mot VEGF potensielt være en fordel hos pasienter med livmorhalskreft.

Bevacizumab er et rekombinant humanisert monoklonalt IgG1-antistoff som binder seg til og hemmer den biologiske aktiviteten til VEGF. Siden bevacizumab kan forårsake proteinuri og hypertensjon, virker karboplatin, som har mindre potensiale for nyretoksisitet enn cisplatin, et bedre valg for kombinasjon med bevacizumab. Kombinasjonen av strålebehandling, karboplatin og bevacizumab kan gi bedre resultater med redusert toksisitet.