Bevacizumab neoadyuvante y carboplatino seguidos de bevacizumab, carboplatino y radioterapia concurrentes en el tratamiento primario del cáncer de cuello uterino

Cinco ensayos históricos sobre el cáncer de cuello uterino llevaron al Instituto Nacional del Cáncer a emitir un anuncio clínico en febrero de 1999 en el que se indicaba que "se debe considerar seriamente la adición de quimioterapia concurrente en el tratamiento del cáncer de cuello uterino invasivo". El agente quimioterapéutico que fue un denominador común en los 5 ensayos fue el cisplatino, y desde entonces se ha convertido en parte del estándar de atención para el tratamiento de los cánceres de cuello uterino en estadios IIB, III y IVA. Además, la quimiorradioterapia con cisplatino también se considera una de las opciones de tratamiento estándar para los tumores IB2 y IIA de más de 4 cm de diámetro.

Los protocolos GOG más recientes para el cáncer de cuello uterino han usado cisplatino 40 mg/m2 los días 1, 8, 15, 22, 29 de radioterapia y una vez durante el refuerzo de braquiterapia parametrial durante un total de 6 ciclos. Este programa de cisplatino se utilizó en 2 de los 5 ensayos históricos de Rose [3] y Keys [4], respectivamente. Sin embargo, el beneficio en la supervivencia proporcionado por el cisplatino no ha estado exento de toxicidad. Tenga en cuenta que en el ensayo informado por Rose no hubo un brazo de radioterapia sola para comparar. En resumen, en el ensayo de Keys, el 35 % de los pacientes experimentaron toxicidad de grado 3 (moderada) o grado 4 (grave), en comparación con el 13 % en el grupo de radioterapia sola. Específicamente, el 21 % experimentó leucopenia de grado 3 o 4. De manera similar, en el de Rose, el 23 % experimentó leucopenia de grado 3 o 4, y solo el 49,4 % completó los 6 ciclos de quimioterapia previstos.

Con base en el perfil de toxicidad del cisplatino, Higgins et al. [5] realizó un estudio de fase II de carboplatino concomitante con radioterapia pélvica en el tratamiento primario del cáncer de cuello uterino. Demostraron la capacidad de administrar una dosis de carboplatino basada en un AUC de 2,0 según lo programado con radioterapia concurrente en el tratamiento del cáncer de cuello uterino. Se observó leucopenia de grado 3 en solo el 10 % de los pacientes y no se observó leucopenia de grado 4. Esto es aproximadamente la mitad de la incidencia de leucopenia observada con cisplatino. Más importante aún, el carboplatino se administró con un AUC de 2 en 175 de 186 (94 %) tratamientos planificados. El tratamiento con carboplatino en este estudio tuvo una excelente tasa de respuesta similar, pero con efectos secundarios hematológicos reducidos. Un análisis exhaustivo de la literatura de 1998 que comparó la eficacia del carboplatino versus el cisplatino en tumores sólidos concluyó que para el cáncer de ovario y el cáncer de pulmón la eficacia del carboplatino era comparable a la del cisplatino, mientras que para los tumores de células germinales, el cáncer de vejiga y el cáncer de cabeza y cuello el cisplatino pareció superior [6]. No se mencionó el cáncer de cuello uterino en esta revisión, ya que actualmente no hay ningún ensayo de fase III que compare carboplatino versus cisplatino en el cáncer de cuello uterino.

Terapias dirigidas

La angiogénesis se ha descrito en la mayoría de los tipos de cáncer que afectan al aparato genital femenino [7-14]. Múltiples factores de crecimiento y citoquinas están involucrados en el proceso angiogénico que acompaña a la carcinogénesis cervical. VEGF tiene un papel predominante actuando como un mitógeno específico de células endoteliales [15-17], y estimula la proliferación celular y aumenta la permeabilidad vascular. Varios tipos de cáncer, incluidos el cáncer de mama, de endometrio, de ovario, de vejiga y de pulmón, presentan una expresión elevada de VEGF en estadios avanzados [18-25], y también se han asociado con lesiones intraepiteliales de alto grado y cáncer de cuello uterino [26-32]. Se ha demostrado que los niveles de proteína VEGF se correlacionan con la progresión local del tumor, la metástasis y el mal pronóstico en el cuello uterino, según estudios inmunohistoquímicos o de inmunoensayo enzimático [26-31]. En pacientes sometidas a radioterapia primaria por cáncer de cuello uterino, el VEGF sérico influyó en la supervivencia libre de progresión [33]. Sin embargo, otros informes han sugerido que VEGF no tiene valor pronóstico [32]. Además, Soufla et al. encontraron un aumento muy significativo de la expresión de ARNm de VEGF tras la transformación neoplásica cervical, y que las lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado exhibieron niveles más altos de ARNm de VEGF que las lesiones de bajo grado [34].

El tratamiento de las células endoteliales con carboplatino aumenta significativamente la expresión de VEGF [35]. La neutralización del VEGF secretado con anticuerpos anti-VEGF policlonales específicos sensibiliza las células endoteliales al tratamiento con carboplatino y aumenta varias veces la apoptosis [35]. Se ha demostrado que el tratamiento con anticuerpos policlonales anti-VEGF y carboplatino en modelos in vivo mejora significativamente la inhibición del crecimiento de tumores sólidos en comparación con las monoterapias individuales [35]. Por lo tanto, dirigirse a VEGF podría ser potencialmente beneficioso en pacientes con cáncer de cuello uterino.

Bevacizumab es un anticuerpo IgG1 monoclonal humanizado recombinante que se une e inhibe la actividad biológica de VEGF. Dado que bevacizumab puede causar proteinuria e hipertensión, el carboplatino, que tiene menos potencial de toxicidad renal que el cisplatino, parece una mejor opción para combinar con bevacizumab. La combinación de radioterapia, carboplatino y bevacizumab podría dar mejores resultados con una menor toxicidad.