Neoadjuvantes Bevacizumab und Carboplatin, gefolgt von gleichzeitiger Bevacizumab, Carboplatin und Strahlentherapie in der Primärbehandlung von Gebärmutterhalskrebs

Fünf bahnbrechende Studien bei Gebärmutterhalskrebs veranlassten das National Cancer Institute im Februar 1999, eine klinische Ankündigung herauszugeben, in der es hieß, dass „bei der Behandlung von invasivem Gebärmutterhalskrebs eine begleitende Chemotherapie stark in Betracht gezogen werden sollte“. Das Chemotherapeutikum, das allen 5 Studien gemeinsam war, war Cisplatin, und seitdem ist es Teil der Standardbehandlung für die Behandlung von Gebärmutterhalskrebs im Stadium IIB, III und IVA geworden. Darüber hinaus gilt die Radiochemotherapie mit Cisplatin auch als eine der Standardbehandlungsoptionen für IB2- und IIA-Tumoren mit einem Durchmesser von mehr als 4 cm.

Die neuesten GOG-Protokolle für Gebärmutterhalskrebs verwenden Cisplatin 40 mg/m2 an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29 der Strahlentherapie und einmal während der parametrischen Brachytherapie-Auffrischung für insgesamt 6 Zyklen. Dieses Cisplatin-Schema wurde in 2 der 5 wegweisenden Studien von Rose [3] bzw. Keys [4] verwendet. Der durch Cisplatin gegebene Überlebensvorteil war jedoch nicht ohne Toxizität. Beachten Sie, dass es in der von Rose berichteten Studie keinen Vergleichsarm mit reiner Strahlentherapie gab. Zusammenfassend zeigten in der Studie von Keys 35 % der Patienten Toxizitäten Grad 3 (mäßig) oder Grad 4 (schwer), verglichen mit 13 % im Arm mit alleiniger Strahlentherapie. Insbesondere 21 % litten an Leukopenie Grad 3 oder 4. In ähnlicher Weise erlitten in der Studie von Rose 23 % eine Leukopenie 3. oder 4. Grades, und nur 49,4 % beendeten die beabsichtigten 6 Zyklen der Chemotherapie.

Basierend auf dem Toxizitätsprofil von Cisplatin haben Higgins et al. [5] führten eine Phase-II-Studie mit gleichzeitiger Gabe von Carboplatin und Beckenstrahlentherapie in der Primärbehandlung von Gebärmutterhalskrebs durch. Sie demonstrierten die Fähigkeit, eine Carboplatin-Dosis basierend auf einer AUC von 2,0 planmäßig mit gleichzeitiger Strahlentherapie bei der Behandlung von Gebärmutterhalskrebs zu verabreichen. Leukopenie 3. Grades wurde nur bei 10 % der Patienten beobachtet, Leukopenie 4. Grades wurde nicht beobachtet. Dies ist etwa die Hälfte der unter Cisplatin beobachteten Leukopenie-Inzidenz. Noch wichtiger ist, dass Carboplatin mit einer AUC von 2 in 175 von 186 (94 %) geplanten Behandlungen verabreicht wurde. Die Behandlung mit Carboplatin hatte in dieser Studie eine ähnlich hervorragende Ansprechrate, jedoch mit reduzierten hämatologischen Nebenwirkungen. Eine umfassende Analyse der Literatur aus dem Jahr 1998, in der die Wirksamkeit von Carboplatin gegenüber Cisplatin bei soliden Tumoren verglichen wurde, kam zu dem Schluss, dass die Wirksamkeit von Carboplatin bei Eierstockkrebs und Lungenkrebs mit der von Cisplatin vergleichbar war, während sie bei Keimzelltumoren, Blasenkrebs und Kopf-Hals-Karzinomen vergleichbar war Cisplatin erschien überlegen [6]. In diesem Review wurde Gebärmutterhalskrebs nicht erwähnt, da es derzeit keine Phase-III-Studie gibt, die Carboplatin mit Cisplatin bei Gebärmutterhalskrebs vergleicht.

Gezielte Therapien

Angiogenese wurde bei den meisten Krebsarten beschrieben, die den weiblichen Genitaltrakt betreffen [7-14]. Mehrere Wachstumsfaktoren und Zytokine sind an dem angiogenen Prozess beteiligt, der die zervikale Karzinogenese begleitet. VEGF spielt eine vorherrschende Rolle als endothelialzellspezifisches Mitogen [15-17] und stimuliert die Zellproliferation und erhöht die Gefäßpermeabilität. Verschiedene Krebsarten, einschließlich Brust-, Endometrium-, Eierstock-, Blasen- und Lungenkrebs, zeigen eine erhöhte VEGF-Expression in fortgeschrittenen Stadien [18-25] und wurden auch mit hochgradigen intraepithelialen Läsionen und Gebärmutterhalskrebs in Verbindung gebracht [26-32]. Basierend auf immunhistochemischen oder Enzym-Immunoassay-Studien wurde gezeigt, dass die VEGF-Proteinspiegel mit lokaler Tumorprogression, Metastasierung und schlechter Prognose im Gebärmutterhals korrelieren [26-31]. Bei Patienten, die sich einer primären Strahlentherapie gegen Gebärmutterhalskrebs unterzogen, beeinflusste Serum-VEGF das progressionsfreie Überleben [33]. Andere Berichte deuten jedoch darauf hin, dass VEGF keinen prognostischen Wert hat [32]. Darüber hinaus haben Soufla et al. fanden einen hochsignifikanten Anstieg der VEGF-mRNA-Expression nach zervikaler neoplastischer Transformation und dass hochgradige intraepitheliale Plattenepithelläsionen höhere VEGF-mRNA-Spiegel aufwiesen als niedriggradige Läsionen [34].

Die Behandlung von Endothelzellen mit Carboplatin erhöht signifikant die Expression von VEGF [35]. Die Neutralisierung von sezerniertem VEGF mit spezifischen polyklonalen Anti-VEGF-Antikörpern sensibilisiert Endothelzellen für die Behandlung mit Carboplatin und erhöht die Apoptose um ein Vielfaches [35]. In-vivo-Modellen haben gezeigt, dass die Behandlung mit polyklonalen Anti-VEGF-Antikörpern und Carboplatin die Hemmung des soliden Tumorwachstums gegenüber einzelnen Monotherapien signifikant verstärkt [35]. Daher könnte das Targeting von VEGF für Patienten mit Gebärmutterhalskrebs möglicherweise von Vorteil sein.

Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der an VEGF bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Da Bevacizumab Proteinurie und Bluthochdruck verursachen kann, scheint Carboplatin, das ein geringeres Potenzial für Nierentoxizität als Cisplatin hat, eine bessere Wahl für die Kombination mit Bevacizumab zu sein. Die Kombination aus Strahlentherapie, Carboplatin und Bevacizumab könnte zu besseren Ergebnissen bei verringerter Toxizität führen.