Neoadjuvantní bevacizumab a karboplatina následovaná souběžným bevacizumabem, karboplatinou a radioterapií v primární léčbě karcinomu děložního čípku

Pět přelomových studií u rakoviny děložního čípku přimělo v únoru 1999 National Cancer Institute vydat klinické oznámení, v němž se uvádí, že „by měla být věnována velká pozornost přidání souběžné chemoterapie do léčby invazivní rakoviny děložního hrdla“. Chemoterapeutickou látkou, která byla společným jmenovatelem všech 5 studií, byla cisplatina a od té doby se stala součástí standardní péče pro léčbu rakoviny děložního čípku stadia IIB, III a IVA. Kromě toho je chemoradioterapie s cisplatinou také považována za jednu ze standardních možností léčby nádorů IB2 a IIA o průměru větším než 4 cm.

Nejnovější protokoly GOG pro karcinom děložního čípku používaly cisplatinu 40 mg/m2 1., 8., 15., 22., 29. den radiační terapie a jednou během posilování parametrické brachyterapii celkem v 6 cyklech. Toto schéma cisplatiny bylo použito ve 2 z 5 přelomových studií Rose [3] a Keyse [4]. Nicméně přínos cisplatiny v přežití nebyl bez toxicity. Všimněte si, že ve studii, kterou uvádí Rose, nebylo pro srovnání žádné rameno samotné radioterapie. Souhrnně lze říci, že ve studii Keyse se u 35 % pacientů vyskytla toxicita stupně 3 (střední) nebo stupně 4 (závažná) ve srovnání s 13 % v rameni se samotnou radioterapií. Konkrétně 21 % mělo leukopenii stupně 3 nebo 4. Podobně ve studii od Rose u 23 % došlo k leukopenii stupně 3 nebo 4 a pouze 49,4 % dokončilo zamýšlených 6 cyklů chemoterapie.

Na základě profilu toxicity cisplatiny Higgins et al. [5] provedli studii fáze II souběžné karboplatiny s pánevní radiační terapií v primární léčbě karcinomu děložního čípku. Prokázali schopnost podávat dávku karboplatiny na základě AUC 2,0 podle plánu se současnou radiační terapií při léčbě rakoviny děložního čípku. Leukopenie 3. stupně byla pozorována pouze u 10 % pacientů a leukopenie 4. stupně nebyla pozorována. To je přibližně polovina výskytu leukopenie pozorované u cisplatiny. Ještě důležitější je, že karboplatina byla podávána s AUC 2 u 175 ze 186 (94 %) plánovaných léčeb. Léčba karboplatinou v této studii měla podobnou vynikající míru odezvy, ale se sníženými hematologickými vedlejšími účinky. Komplexní analýza literatury z roku 1998, která porovnávala účinnost karboplatiny oproti cisplatině u solidních nádorů, dospěla k závěru, že u rakoviny vaječníků a rakoviny plic byla účinnost karboplatiny srovnatelná s cisplatinou, zatímco u nádorů ze zárodečných buněk, rakoviny močového měchýře a rakoviny hlavy a krku cisplatina se jevila jako lepší [6]. V tomto přehledu nebyla žádná zmínka o rakovině děložního čípku, protože v současnosti neexistuje žádná studie fáze III, která by porovnávala karboplatinu oproti cisplatině u rakoviny děložního čípku.

Cílené terapie

Angiogeneze byla popsána u většiny typů rakoviny postihujících ženský pohlavní trakt [7–14]. Na angiogenním procesu, který doprovází karcinogenezi děložního čípku, se podílí více růstových faktorů a cytokinů. VEGF má převládající roli jako mitogen specifický pro endoteliální buňky [15-17] a stimuluje buněčnou proliferaci a zvyšuje vaskulární permeabilitu. Různé typy rakoviny včetně rakoviny prsu, endometria, vaječníků, močového měchýře a plic vykazují zvýšenou expresi VEGF v pokročilých stádiích [18–25] a jsou také spojovány s intraepiteliálními lézemi vysokého stupně a rakovinou děložního čípku [26–32]. Na základě imunohistochemických nebo enzymových imunoanalytických studií bylo prokázáno, že hladiny proteinu VEGF korelují s lokální progresí nádoru, metastázami a špatnou prognózou v děložním čípku [26–31]. U pacientek podstupujících primární radioterapii pro karcinom děložního čípku ovlivnil sérový VEGF přežití bez progrese [33]. Jiné zprávy však naznačovaly, že VEGF nemá prognostickou hodnotu [32]. Kromě toho Soufla a spol. zjistili vysoce významné zvýšení exprese VEGF mRNA po cervikální neoplastické transformaci a že dlaždicové intraepiteliální léze vysokého stupně vykazovaly vyšší hladiny mRNA VEGF než léze nízkého stupně [34].

Léčba endoteliálních buněk karboplatinou významně zvyšuje expresi VEGF [35]. Neutralizace secernovaného VEGF specifickými polyklonálními protilátkami proti VEGF senzibilizuje endoteliální buňky na léčbu karboplatinou a několikanásobně zvyšuje apoptózu [35]. Ukázalo se, že léčba polyklonálními protilátkami proti VEGF a karboplatinou in vivo u modelů významně zvyšuje inhibici růstu solidních nádorů oproti individuálním monoterapiím [35]. Cílení na VEGF by tedy mohlo být potenciálně přínosné u pacientek s rakovinou děložního čípku.

Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální IgG1 protilátka, která se váže na VEGF a inhibuje jeho biologickou aktivitu. Vzhledem k tomu, že bevacizumab může způsobit proteinurii a hypertenzi, karboplatina, která má menší potenciál pro renální toxicitu než cisplatina, se zdá být lepší volbou pro kombinaci s bevacizumabem. Kombinace radioterapie, karboplatiny a bevacizumabu by mohla vést k lepším výsledkům se sníženou toxicitou.