ヒト PXR を介した薬物間相互作用のアンタゴニストとしてのスルフォラファン

有害薬物相互作用 (DDI) は、米国のすべての入院の約 3% の原因であり、おそらく年間 13 億ドル以上の費用がかかります。 DDI の最も一般的な原因の 1 つは、ある薬物が別の薬物の代謝を変化させることです。 「シトクロム P450 3A4 (CYP3A4)」と呼ばれる肝臓と腸の重要な酵素は、一般的に最も重要な薬物代謝酵素であると考えられています。 CYP3A4 の遺伝子は、特定の他の薬物の存在によって「オン」になり、肝臓と腸で CYP3A4 のレベルがはるかに高くなります。 したがって、CYP3A4 を誘導する薬物が、3A4 によって代謝される別の薬物と一緒に、またはその前に投与されると、最初の薬物 (誘導物質) が 2 番目の薬物 (CYP3A4 基質) の速度を大きく変化させるため、「薬物間」相互作用が発生します。体から取り除かれます。 多くの薬剤は、CYP3A4 遺伝子の発現を制御する主要なスイッチである Pregnane-X-Receptor (PXR) と呼ばれる受容体に結合することにより、CYP3A4 の活性を高めます。 ヒト肝細胞を使用して、ブロッコリーに含まれるスルフォラファン (SFN) が薬物による PXR 受容体の活性化をブロックし、それによって CYP3A4 誘導を引き起こすスイッチを阻害できることを実証しました。 このプロジェクトの目的は、薬物が PXR 受容体に結合して活性化し、続いて CYP3A4 活性を誘導するときに発生する有害な DDI をブロックするために SFN を使用できるかどうかを判断することです。 研究に参加する 24 人の人間のボランティアを募集します。 このプロジェクトでは、SFN (ブロッコリースプラウト抽出物) の経口投与後に、SFN が薬物リファンピンが PXR に結合し、ヒトの CYP3A4 活性を増加させるのを防ぐことができるかどうかを判断します。 ミダゾラムは CYP3A4 によってのみ血流から除去されるため、SFN の存在下または非存在下で、リファンピンによる治療前後の CYP3A4 の酵素活性を決定するために、少量の薬物ミダゾラムの除去率が使用されます。 . SFN は、通常は抗生物質であるリファンピシンによる治療に続くミダゾラムクリアランス (代謝) の増加を防ぐと予測しています。

この研究は、現在発生している有害な薬物相互作用の最も一般的な原因の 1 つを防ぐための、シンプルで費用対効果の高い方法につながる可能性があるため、重要です。 たとえば、結核の治療に使用される安価で効果的な抗生物質であるリファンピシンは、HIV/AIDS の治療に使用される多くの抗レトロウイルス薬の代謝を増加させるため、HIV/AIDS 患者には使用できません。 TB は AIDS 患者の主要な日和見感染症であるため、これは深刻な臨床上の問題であり、より高価な代替薬物療法が利用できない発展途上国では特に深刻です。 リファンピシンと SFN の共製剤は、その有効性を変えることなくこの薬物間相互作用をブロックできるため、結核に感染した HIV/AIDS 患者での使用が可能になるという仮説を立てています。 これは、このメカニズムを介して発生する多数の薬物間相互作用のほんの一例です。