Sulforafan jako antagonista interakcji lek-lek, w których pośredniczy ludzki PXR

Niekorzystne interakcje lek-lek (DDI) są odpowiedzialne za około 3% wszystkich hospitalizacji w Stanach Zjednoczonych, co może kosztować ponad 1,3 miliarda dolarów rocznie. Jedną z najczęstszych przyczyn DDI jest sytuacja, w której jeden lek zmienia metabolizm innego. Kluczowy enzym w wątrobie i jelicie, zwany „cytochromem P450 3A4 (CYP3A4), jest ogólnie uważany za najważniejszy enzym metabolizujący leki. Gen CYP3A4 może zostać „włączony” przez obecność pewnych innych leków, co skutkuje znacznie wyższymi poziomami CYP3A4 w wątrobie i jelicie. Tak więc, gdy lek indukujący CYP3A4 jest podawany z innym lekiem metabolizowanym przez 3A4 lub przed nim, zachodzi interakcja „lek-lek”, ponieważ pierwszy lek (induktor) znacznie zmienia szybkość, z jaką drugi lek (substrat CYP3A4) jest usuwany z organizmu. Wiele leków zwiększa aktywność CYP3A4 poprzez wiązanie się z receptorem zwanym Pregnane-X-Receptor (PXR), który jest głównym przełącznikiem kontrolującym ekspresję genu CYP3A4. Wykorzystując ludzkie komórki wątroby wykazaliśmy, że sulforafan (SFN), znajdujący się w brokułach, może blokować leki przed aktywacją receptora PXR, hamując w ten sposób przełącznik, który powoduje indukcję CYP3A4. Celem tego projektu jest ustalenie, czy SFN można wykorzystać do blokowania niepożądanych DDI, które występują, gdy leki wiążą się i aktywują receptor PXR, a następnie indukują aktywność CYP3A4. Zrekrutujemy 24 ochotników do udziału w badaniu. W ramach tego projektu zostanie ustalone, czy SFN może zapobiegać wiązaniu leku Rifampin z PXR i zwiększaniu aktywności CYP3A4 u ludzi po doustnym podaniu SFN (ekstrakt z kiełków brokułów). Szybkość usuwania małej dawki leku midazolamu zostanie wykorzystana do określenia aktywności enzymatycznej CYP3A4 przed i po leczeniu ryfampicyną, w obecności lub przy braku SFN, ponieważ midazolam jest eliminowany z krwioobiegu tylko przez CYP3A4. . Przewidujemy, że SFN zapobiegnie zwiększeniu klirensu midazolamu (metabolizmu), który normalnie następuje po leczeniu antybiotykiem ryfampicyną.

Te badania są ważne, ponieważ mogą potencjalnie doprowadzić do prostego, opłacalnego sposobu zapobiegania jednej z najczęstszych przyczyn niepożądanych interakcji między lekami, które występują obecnie. Na przykład ryfampicyna, która jest tanim i skutecznym antybiotykiem stosowanym w leczeniu gruźlicy, nie może być stosowana u pacjentów z HIV/AIDS, ponieważ zwiększa metabolizm wielu leków antyretrowirusowych stosowanych w leczeniu HIV/AIDS. Gruźlica jest główną infekcją oportunistyczną u pacjentów z AIDS, więc jest to poważny problem kliniczny, zwłaszcza w krajach rozwijających się, gdzie droższe alternatywne terapie lekowe nie są dostępne. Stawiamy hipotezę, że współtworzenie ryfampicyny z SFN może blokować tę interakcję lek-lek bez zmiany jej skuteczności, umożliwiając w ten sposób jej stosowanie u pacjentów z HIV / AIDS zakażonych gruźlicą. To tylko jeden przykład wielu interakcji lek-lek, które zachodzą za pośrednictwem tego mechanizmu.