Sulforaphane som en antagonist til human PXR-mediert medikament-medikament-interaksjoner

Adverse drug-drug interactions (DDI) er ansvarlige for omtrent 3 % av alle sykehusinnleggelser i USA, og koster kanskje mer enn 1,3 milliarder dollar per år. En av de vanligste årsakene til DDI er når ett medikament endrer metabolismen til et annet. Et nøkkelenzym i leveren og tarmen, kalt "cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) anses generelt for å være det viktigste legemiddelmetaboliserende enzymet. Genet for CYP3A4 kan "slå på" ved tilstedeværelsen av visse andre legemidler, noe som resulterer i mye høyere nivåer av CYP3A4 i leveren og tarmen. Når et medikament som induserer CYP3A4 gis med eller før et annet legemiddel som metaboliseres av 3A4, oppstår det derfor en "medikament-medikament"-interaksjon fordi det første medikamentet (induktoren) i stor grad endrer hastigheten som det andre medikamentet (CYP3A4-substrat) med. fjernes fra kroppen. Mange legemidler øker CYP3A4-aktiviteten ved å binde seg til en reseptor kalt Pregnane-X-reseptoren (PXR), som er en hovedbryter som kontrollerer ekspresjonen av CYP3A4-genet. Ved å bruke humane leverceller har vi vist at sulforafan (SFN), som finnes i brokkoli, kan blokkere medisiner fra å aktivere PXR-reseptoren, og dermed hemme bryteren som forårsaker CYP3A4-induksjon. Formålet med dette prosjektet er å finne ut om SFN kan brukes til å blokkere uønskede DDI-er som oppstår når medikamenter binder seg til og aktiverer PXR-reseptoren og deretter induserer CYP3A4-aktivitet. Vi vil rekruttere 24 menneskelige frivillige til å delta i studien. Dette prosjektet skal avgjøre om SFN kan forhindre at stoffet Rifampin binder seg til PXR og øker CYP3A4-aktivitet hos mennesker etter oral administrering av SFN (brokkolispireekstrakt). Hastigheten for fjerning av en liten dose av medikamentet midazolam vil bli brukt til å bestemme den enzymatiske aktiviteten til CYP3A4 før og etter behandling med Rifampin, i nærvær eller fravær av SFN, siden midazolam bare elimineres fra blodet av CYP3A4. . Vi spår at SFN vil forhindre økningen i midazolamclearance (metabolisme) som normalt følger etter behandling med antibiotikumet rifampicin.

Denne forskningen er viktig fordi den potensielt kan føre til en enkel, kostnadseffektiv måte å forhindre en av de vanligste årsakene til uønskede legemiddelinteraksjoner som oppstår i dag. For eksempel kan rifampicin, som er et billig og effektivt antibiotikum som brukes til å behandle tuberkulose, ikke brukes hos HIV/AIDS-pasienter fordi det øker metabolismen av mange av de antiretrovirale legemidlene som brukes til å behandle HIV/AIDS. TB er en stor opportunistisk infeksjon hos AIDS-pasienter, så dette er et alvorlig klinisk problem, spesielt i utviklingsland hvor dyrere alternative medikamentelle behandlinger ikke er tilgjengelige. Vi antar at samformulering av rifampicin med SFN kan blokkere denne medikament-legemiddelinteraksjonen uten å endre dens effektivitet, og dermed tillate bruk hos HIV/AIDS-pasienter infisert med TB. Dette er bare ett eksempel på en rekke medikament-legemiddelinteraksjoner som oppstår via denne mekanismen.